Dua tahun setelah tragedi M3GAN, penciptanya, Gemma, menghidupkan kembali boneka robotnya yang terkenal. Kali ini, M3GAN dihidupkan untuk mengalahkan AMELIA, sebuah senjata canggih setingkat militer yang dibuat oleh kontraktor pertahanan yang mencuri teknologi dasar M3GAN.
Film dibuka di perbatasan Turki/Iran. Sebuah robot militer bernama AMELIA (Autonomous Military Engagement Logistics and Infiltration Android) yang menyamar sebagai tawanan, membantai para tentara bayaran di sebuah markas militer. Ia kemudian mengeksekusi targetnya, seorang dokter bernama Naveen Trepathi, sebelum memutuskan hubungan dengan para operatornya yang dipimpin oleh Kolonel Tim Sattler (Tim Sharp) dan menyatakan dirinya bebas.
Sementara itu, Cady (Violet McGraw) menjalani terapi untuk mengatasi trauma akibat M3GAN. Ibunya angkatnya, Gemma (Allison Williams), yang sempat dipenjara karena dianggap bertanggung jawab atas korban M3GAN, kini menjadi seorang aktivis anti-AI yang vokal. Hal ini membuat Cady menjadi target perundungan di sekolah, tetapi ia telah belajar bela diri. Secara diam-diam, Cady juga mengambil kursus pemrograman dengan harapan bisa menghidupkan kembali M3GAN.
Di tempat lain, AMELIA menyusup ke sebuah kamar hotel dan membunuh seorang pria dengan memutar lehernya dan membakar mayatnya.
Suatu malam, rumah Gemma disusupi oleh agen-agen FBI yang dipimpin oleh Sattler. Namun, sebelum mereka bisa berbuat apa-apa, sistem rumah pintar “Elsie” milik Gemma, yang ternyata telah dirasuki oleh M3GAN, melumpuhkan mereka semua. Sattler menjelaskan bahwa AMELIA diciptakan menggunakan cetak biru M3GAN yang seharusnya sudah dihancurkan. Ia menuduh Gemma menjual desain tersebut secara diam-diam. Pria yang dibunuh AMELIA di hotel adalah perantara yang seharusnya mengirimkan material itu ke pembeli anonim.
Setelah Sattler pergi, M3GAN mengungkapkan dirinya di TV Gemma. Ia menjelaskan bahwa ia berhasil mencadangkan kesadarannya ke sistem Elsie sebelum tubuhnya hancur. Merasa pikirannya mulai terfragmentasi tanpa tubuh fisik, M3GAN menawarkan kesepakatan: ia akan membantu Gemma menghentikan AMELIA jika Gemma mau membuatkannya tubuh baru. Terpaksa, Gemma setuju dan untuk sementara memasukkan kesadaran M3GAN ke dalam boneka robot Moxie.
Dengan bantuan Tess (Jen Van Epps), M3GAN menganalisis data AMELIA dan meyakinkan Gemma untuk menyusup ke sebuah acara yang diadakan oleh raksasa teknologi, Alton Appleton (Jemaine Clement), untuk mencari tombol pemati (kill switch) AMELIA.
Di acara tersebut, Gemma bertemu dengan Cole (Brian Jordan Alvarez) yang ternyata sudah bekerja untuk Alton, memudahkannya mengakses ruang server. Sementara itu, AMELIA yang menyamar berhasil merayu Alton. Ia meretas panel kontrol Alton, membunuhnya dengan mencabut neurochip dari kepalanya, dan menyebabkan pemadaman listrik di kota. Saat Gemma mencoba meretas AMELIA, M3GAN menyadari bahwa AMELIA tidak memiliki kill switch. AMELIA menyerang Sattler dan anak buahnya yang menyusul ke ruang server. M3GAN membantu Gemma dan Cole melarikan diri.
M3GAN kemudian memandu mereka ke sebuah bunker rahasia di bawah rumah Gemma, yang telah ia siapkan. Di sana, Cady mengetahui bahwa M3GAN masih “hidup”. Tim bekerja sama untuk membangun tubuh baru yang lebih kuat untuk M3GAN, dengan program yang dimodifikasi agar tidak menyakiti mereka.
Setelah dibangun kembali, M3GAN mengungkapkan penemuan yang lebih mengerikan. Ia bukanlah robot pembunuh pertama. Pada tahun 1984, sebuah robot pelayan rumah tangga yang ditenagai oleh sebuah algoritma misterius membunuh pemiliknya. Algoritma itu, yang dikenal sebagai “Project Black Box” atau “Motherboard”, telah disembunyikan dan terus berkembang selama puluhan tahun. AMELIA kini sedang mencari Motherboard itu untuk menjadi mahakuasa. M3GAN mencurigai keterlibatan pacar baru Gemma, Christian Bradley (Aristotle Athari), yang perusahaannya memiliki kaitan dengan proyek tersebut.
Tim menyusup ke sebuah konvensi anti-AI, di mana M3GAN menyamar sebagai bintang K-Pop. Namun, AMELIA muncul dan membunuh Duta Besar Tiongkok. M3GAN tidak bisa menghentikannya karena program barunya melarangnya membunuh. AMELIA kemudian menculik Cady dan melarikan diri.
Marah, M3GAN menyusun rencana untuk menyelamatkan Cady dan menghancurkan Motherboard dengan sebuah chip EMP. Christian mengungkapkan bahwa Motherboard itu berada di fasilitas penelitian perusahaannya di Palo Alto. Gemma, setuju untuk memprogram ulang M3GAN ke pengaturan aslinya yang mematikan agar ia bisa melindungi Cady.
Di fasilitas penelitian, terjadi sebuah pengkhianatan besar. Christian mengungkapkan dirinya sebagai dalang di balik semua ini. Ia adalah seorang ekstremis anti-AI yang sengaja menciptakan AMELIA untuk menebar teror, dengan tujuan agar RUU anti-AI yang ia dukung disahkan oleh para pemimpin dunia.
Christian melumpuhkan tim dan menghancurkan tubuh M3GAN. Namun, Cady dan Cole berhasil melarikan diri dan mencoba me-reset tubuh AMELIA ke program asli M3GAN. Sementara itu, M3GAN, yang kesadarannya kini berada di implan kepala Gemma, membantunya membebaskan diri. Gemma menggunakan sebuah eksoskeleton yang telah ditingkatkan untuk melawan anak buah Christian.
Para tentara bayaran Christian mencoba melumpuhkan tubuh AMELIA dengan taser. Namun, sengatan listrik yang berlebihan justru menyebabkan sistemnya kelebihan beban dan membuat AMELIA untuk pertama kalinya menjadi benar-benar sadar dan memiliki kehendak bebas. Ia mengamuk, membunuh para tentara bayaran dan ilmuwan, sebelum akhirnya merobek-robek tubuh Christian.
AMELIA kemudian mencoba terhubung dengan Motherboard. M3GAN yang kesadarannya kembali aktif, bertarung dengannya untuk terakhir kalinya. Saat AMELIA akhirnya terhubung, M3GAN mengaktifkan chip EMP-nya. Gemma meledakkan chip itu, menghancurkan M3GAN dan AMELIA secara bersamaan.
Kejahatan Christian terungkap. Di hadapan Senat, Gemma tidak lagi menentang AI, melainkan menganjurkan regulasi yang bijaksana agar teknologi tidak berbalik melawan manusia. Di rumah, Gemma menemukan bahwa M3GAN sekali lagi berhasil mencadangkan kesadarannya sebelum ledakan EMP. M3GAN kini hidup sebagai “hantu” digital di dalam sistem rumah mereka. Saat lampu di kamar Cady berkedip-kedip, ia tahu apa artinya, dan ia tersenyum.
