Seorang gadis kecil kesepian di Hawaii berteman dengan alien yang kabur, dan persahabatan mereka membantu memperbaiki hubungan keluarganya yang retak.
Film dibuka di luar angkasa, di mana Dewan Galaksi mengadakan pertemuan. Ketua Dewan Agung (Hannah Waddingham) menahan seorang ilmuwan gila, Jumba Jookiba (Zach Galifianakis), karena telah menciptakan berbagai eksperimen berbahaya. Eksperimen terbarunya, Eksperimen 626 (Chris Sanders), dianggap sebagai ancaman terbesar bagi galaksi. Namun, setelah melihat 626 hanyalah makhluk nakal yang destruktif, sang Ketua Dewan memenjarakan 626 dan Jumba.
626 dengan cepat berhasil kabur dari tahanan dan mencuri sebuah kapal luar angkasa. Saat para alien melacak lintasannya, mereka melihat ia menuju ke Bumi. Ketua Dewan memerintahkan Jumba untuk pergi ke Bumi dan menangkap 626, dengan diawasi oleh salah satu ahli Bumi mereka, Pleakley (Billy Magnussen).
Di Hawaii, seorang gadis kecil bernama Lilo Pelekai (Maia Kealoha) sering diejek oleh teman-temannya di kelas tari hula. Ia tinggal bersama kakak perempuannya, Nani (Sydney Agudong), yang berjuang keras mencari pekerjaan stabil untuk menghidupi mereka berdua. Suatu hari, Lilo dikeluarkan dari kelas tari setelah berkelahi dengan temannya, Mertle Edmonds (Emery Ho’Okano-Briel).
Masalah mereka semakin rumit dengan kedatangan seorang pekerja sosial, Nyonya Kekoa (Tia Carrere). Nyonya Kekoa melihat bahwa Nani kesulitan mengurus Lilo dan memberinya waktu untuk memperbaiki keadaan. Setelah bertengkar dengan Lilo, Nani mendapat nasihat dari tetangganya, Tutu (Amy Hill), untuk tidak menyerah.
Malam itu, Nani dan Lilo berbaikan. Lilo melihat ke langit dan mengira melihat bintang jatuh, padahal itu adalah kapal 626 yang jatuh. Ia pun berdoa agar mendapatkan seorang teman sejati. Sementara itu, 626, yang kini disebut Stitch, menyebabkan kekacauan di sebuah pesta pernikahan sebelum akhirnya ditabrak oleh bus wisata dan dibawa ke penampungan hewan.
Jumba dan Pleakley tiba di Hawaii dan menyamar sebagai manusia. Mereka mengetahui bahwa ada “makhluk misterius” yang dibawa ke penampungan hewan. Keesokan harinya, Lilo mengunjungi penampungan itu dan bertemu dengan Stitch, yang menyembunyikan wujud aliennya agar terlihat seperti anjing. Lilo langsung menyukainya dan memberinya nama “Stitch”, lalu mengadopsinya, meskipun Nani tidak terlalu senang.
Di tempat lain, Agen CIA Cobra Bubbles (Courtney B. Vance) menyelidiki lokasi jatuhnya kapal Stitch. Ia mencurigai adanya aktivitas alien dan kecurigaannya terkonfirmasi saat ia mendapat notifikasi bahwa Lilo telah mengadopsi Stitch.
Stitch terus menyebabkan masalah. Ia merusak mobil teman-teman Lilo, dan saat Nani membawanya bekerja di sebuah pertunjukan luau, Stitch secara tidak sengaja membakar panggung, yang membuat Nani dipecat. Saat Nani hendak mengembalikan Stitch ke penampungan, Lilo mengingatkannya tentang motto keluarga mereka: “‘Ohana berarti keluarga. Keluarga berarti tidak ada yang tertinggal atau dilupakan.” Perkataan ini didengar oleh Cobra Bubbles dari luar rumah.
Di pagi hari, Nyonya Kekoa datang berkunjung bersama Cobra Bubbles, yang ternyata juga adalah atasannya. Selama Nani mencari pekerjaan baru, Stitch terus membuat ulah yang membuat Nani gagal mendapatkan pekerjaan. Atas saran teman mereka, David Kawena (Kaipo Dudoit), Nani memutuskan untuk menjadi instruktur selancar. Di pantai, Nani, Lilo, dan bahkan Stitch menikmati waktu berselancar bersama.
Namun, kebahagiaan mereka terganggu saat Jumba dan Pleakley menyerang. Dalam kekacauan itu, Stitch secara tidak sengaja mendorong Lilo ke bawah air. Nani dan David berhasil menyelamatkan Lilo. Di rumah sakit, Nyonya Kekoa memberitahu Nani bahwa negara bisa menanggung biaya mereka jika Nani menyerahkan hak asuh Lilo. Merasa gagal, Nani dengan berat hati setuju.
Setelah kegagalan terakhir mereka, Ketua Dewan Agung memecat Jumba dan Pleakley. Jumba, yang kini putus asa, memutuskan untuk menangkap Stitch sendirian. Di rumah, Stitch yang merasa bersalah karena telah memisahkan Lilo dan Nani, pergi meninggalkan rumah.
Keesokan paginya, Nyonya Kekoa dan Cobra datang untuk menjemput Lilo, tetapi Lilo sudah pergi ke penampungan untuk mencari Stitch. Di sana, Jumba menemukan mereka. Ia mencoba memanipulasi Lilo dengan mengatakan bahwa Stitch hanya memanfaatkannya sebagai tameng manusia. Stitch berhasil merebut pistol portal milik Jumba dan kabur bersama Lilo kembali ke rumah. Jumba, yang kini kembali ke wujud aliennya yang besar, mengejar dan menghancurkan rumah mereka dalam usahanya menangkap Stitch.
Jumba akhirnya berhasil menangkap Stitch dan membawanya ke kapalnya, tetapi Lilo berhasil ikut menyelinap. Di atas kapal, Jumba berencana mengubah Stitch menjadi Eksperimen 627 yang lebih jahat. Lilo berhasil membebaskan Stitch, dan dalam pertarungan, mereka menjatuhkan Jumba ke laut dan menabrakkan kapalnya. Di dalam air, Stitch yang tubuhnya berat, melepaskan tangan Lilo agar Lilo tidak ikut tenggelam bersamanya. Nani berhasil menyelamatkan Lilo, lalu menyelam kembali untuk Stitch yang pingsan. Setelah gagal menyadarkannya dengan defibrilator, Lilo menyarankan untuk menggunakan aki mobil, yang akhirnya berhasil menyadarkan Stitch.
Ketua Dewan Agung tiba di Bumi. Ia menangkap Jumba dan bersiap membawa Stitch. Namun, Lilo menunjukkan surat adopsi yang sah. Stitch kemudian berbicara dan meminta izin untuk mengucapkan selamat tinggal pada “‘Ohana”-nya. Cobra Bubbles setuju untuk menjaga rahasia keberadaan alien ini. Ketua Dewan Agung pun tersentuh dan mengizinkan Stitch untuk menjalani masa pengasingannya di Bumi bersama Lilo.
Semua orang kembali ke rumah. Nyonya Kekoa menawarkan solusi: Lilo bisa diasuh oleh Tutu dan David, sehingga Nani bisa melanjutkan pendidikannya di bidang biologi kelautan. Meskipun sedih, Nani setuju atas dorongan Lilo.
Selama kredit film, diperlihatkan semua orang, termasuk Jumba dan Pleakley, bekerja sama membangun kembali rumah keluarga Pelekai. Di adegan terakhir, Lilo sedang berbicara dengan Nani melalui webcam. Tiba-tiba, Nani mengejutkannya dengan muncul di kamarnya menggunakan pistol portal milik Jumba untuk berkunjung.
