Cassandra Webb, seorang paramedis di kota metropolitan New York, tiba-tiba memiliki kemampuan melihat masa depan. Karena itu, masa lalunya yang terpendam pun terungkap. Saat ini, Cassandra harus melindungi tiga orang gadis remaja dari kejaran musuh yang ingin mencelakai mereka.
Hutan Amazon, Peru – Tahun 1973
Seorang wanita bernama Constance Webb dan pengawal yang ia sewa bernama Ezekiel sedang dalam penelitian. Mereka mencari spesies laba-laba langka yang bisa menyembuhkan berbagai macam penyakit. Dalam perbincangan mereka, Ezekiel mengatakan bahwa dalam legenda, selain bisa menyembuhkan penyakit, racun dari laba-laba tersebut bisa memberikan kekuatan super bagi manusia. Namun, Constance mengatakan bahwa ia tidak tertarik sama sekali dengan mitos dan legenda yang dikatakan penduduk setempat. Constance, yang dalam keadaan hamil tua, terus memaksakan diri untuk mencari laba-laba tersebut.
Sementara itu, Ezekiel kembali ke tenda dan mencoba mencuri berkas penelitian mereka. Tak berselang lama, Constance akhirnya bisa menemukan laba-laba tersebut. Namun, tiba-tiba Ezekiel membunuh dua peneliti lain dan merebut laba-laba itu dari tangan Constance hingga membuatnya tertembak. Dalam keadaan kritis, Suku Las Arañas di Hutan Amazon tiba-tiba datang dan membawanya.
Setelah dibawa ke dalam gua, mereka melakukan ritual kepada Constance dengan cara memberikan racun laba-laba ke dalam tubuhnya. Tak lama kemudian, bayi dalam kandungannya pun lahir. Namun, naasnya, nyawa Constance tidak bisa diselamatkan.
New York – Tahun 2003
Putri Constance kini menjadi wanita dewasa bernama Cassandra, dipanggil dengan nama Cassie. Ia bekerja sebagai petugas medis. Di saat itu, Cassie dan rekannya, yang bernama Ben Parker, terlihat sedang terburu-buru untuk membawa pasiennya ke rumah sakit. Setelah melakukan tugas mereka, Cassie dihampiri oleh seorang anak kecil yang memberikan sebuah gambar sebagai ungkapan terima kasih.
Namun, Cassie terlihat sangat tidak nyaman karena ternyata selama ini ia selalu merasa bahwa hubungan antar keluarga itu tidaklah penting. Semua itu dikarenakan selama ini ia merasa telah ditelantarkan oleh ibunya.
Keesokan harinya, Cassie dan Ben bertugas untuk menyelamatkan korban kecelakaan di sebuah jembatan yang terjebak di dalam mobil. Namun, ketika korban itu telah berhasil keluar dari mobil, tiba-tiba mobil itu tertutup kembali, hingga membuat Cassie terjebak dan tenggelam. Dalam keadaan itu, Cassie mengalami hal aneh yang membuatnya seperti melihat jaringan yang menyambungkan beberapa kejadian antara masa lalu dan juga masa depan.
Setelah kejadian itu, Ben melakukan pemeriksaan kepada Cassie. Meskipun Ben menyarankannya untuk pergi ke rumah sakit, namun Cassie menolak setelah melihat angka oksigennya telah kembali normal menjadi 89. Dan ketika Ben melepas tensimeter dari tangan Cassie, kejadian itu pun kembali terulang.
Cassie masih memakai tensimeter, dan Ben menyarankannya untuk melakukan perawatan di rumah sakit. Namun, Cassie mengatakan kepada Ben bahwa ia baik-baik saja karena angka oksigennya telah kembali normal. Dan ketika Ben melihat angka oksigennya, angka itu pun berubah seperti apa yang dikatakan Cassie.
Di sisi lain, Ezekiel, yang kini telah mempunyai kekuatan super dari laba-laba, terlihat sedang bermimpi buruk tentang kematiannya di tangan tiga Spider-Woman. Ternyata, penglihatan itu terus ia alami di setiap malam, dan ia berpikir untuk bisa membunuh mereka lebih dulu.
Cassie dan rekannya berkumpul di rumah Ben, merayakan kehamilan adik Ben, Mary Parker. Suami Mary, Richard adalah adik kandung Ben Parker yang bekerja sebagai ahli biologi. Karena kesibukannya dalam pekerjaan, Richard menitipkan istrinya yang sedang hamil tua kepada Ben.
Tak berselang lama, Cassie dan Ben mendapatkan panggilan bahwa ada kecelakaan yang mengharuskan mereka kembali bertugas. Sesampainya di sana, hal aneh pun kembali dialami oleh Cassie. Ia bisa melihat masa depan berulang-ulang: tangannya berlumuran darah ketika sedang memberikan pertolongan kepada satu korban, yang tiba-tiba berubah menjadi rekannya.
Ketika ia menyadari hal itu, ia pun bergegas menghampiri rekannya dan mencegahnya untuk mengemudi. Meskipun Cassie terus melarangnya untuk mengemudi, namun hal itu ditolak oleh rekannya. Tiba-tiba, apa yang terjadi dalam penglihatannya ternyata adalah kejadian nyata di masa depan.
Di sisi lain, Ezekiel, yang telah mendapatkan akses CCTV dari agen NSA yang ia bunuh, mencari tahu tentang siapa sebenarnya orang yang telah membunuhnya dalam mimpinya. Dengan mengandalkan ingatan yang divisualisasikan, ia bisa mendapatkan foto dari ketiga Spider-Woman di masa depan yang kini masih berusia remaja.
Kembali ke Cassie, keadaan yang ia alami memutuskannya untuk memeriksakan diri ke dokter. Namun, kenyataannya tidak ada hal aneh dalam dirinya. Ketika ia sedang di rumah, hal aneh pun kembali terjadi. Tiba-tiba saja, ada burung yang menabrak jendelanya hingga pecah. Namun, faktanya itu hanyalah penglihatan Cassie beberapa menit di masa depan.
Meskipun pada awalnya ia berpikir bahwa itu tidak akan merubah apapun, namun di saat ia membuka jendelanya, burung itu pun masuk ke dalam rumahnya. Dengan kata lain, Cassie bisa merubah takdir dan masa depan dengan kemampuan yang ia miliki. Menyadari hal itu, Cassie pun berniat untuk menyelidiki apa yang terjadi kepada dirinya.
Dan ketika ia sedang di kereta, kejadian aneh pun kembali terjadi: penglihatan masa depan terus berulang. Ia melihat seorang pria yang tiba-tiba datang dan membunuh ketiga remaja dalam kereta tersebut. Dan tak berselang lama, pria yang dalam penglihatannya tiba-tiba muncul, menghampiri mereka dengan cepat.
Cassie pun meminta ketiga remaja itu untuk turun dari kereta, polisi yang mencurigai Cassie tiba-tiba datang untuk menangkapnya. Namun, tiba-tiba Ezekiel, dengan kostum mirip Spider-Man, datang mengejar mereka. Beruntungnya, Cassie dan tiga remaja itu berhasil kabur dengan taksi curian.
Cassie membawa mereka bertiga ke dalam hutan, karena ia berpikir itu adalah tempat teraman dari jangkawan Ezekiel. Ketiga remaja itu bernama Anya, Julia, dan Mattie. Meskipun pada awalnya Cassie tidak ingin ikut campur dalam urusan mereka, namun ternyata mereka semua memiliki kesamaan dalam hubungan keluarga yang broken home. Karena itulah Cassie memutuskan untuk melindungi mereka bertiga.
Julia bertanya tentang siapa pria bertopeng mirip laba-laba itu kepada Cassie. Mendengar hal itu, Cassie pun teringat tentang penelitian laba-laba yang dilakukan oleh ibunya. Ia lalu memutuskan untuk pergi memeriksa berkas-berkas tersebut dan meminta mereka semua untuk menunggunya hingga kembali. Sesampainya di rumah, ia pun memeriksa beberapa berkas milik mendiang ibunya.
Julia dan yang lain merasa bosan menunggu Cassie. Mereka memutuskan untuk pergi ke restoran. Tanpa mereka sadari, hal itu bisa mengundang Ezekiel menemukan mereka. Pada saat yang sama, Cassie yang mengetahui bahwa mereka telah pergi, dengan cepat bisa menemukan mereka semua di sebuah restoran.
Namun, ternyata semua itu hanyalah penglihatan Cassie beberapa menit ke depan. Mengetahui apa yang akan terjadi, Cassie pun membuat rencana lain untuk bisa menyelamatkan mereka tepat ketika Ezekiel datang.
Meskipun sempat memberikan sedikit racun dan menahan Cassie, mereka semua akhirnya berhasil kabur. Dengan terungkapnya identitas Ezekiel, Cassie pun mencoba mencari tahu lewat kekuatannya. Kesadarannya datang kembali ke lokasi restoran, dan bertemu dengan sisa kekuatan Ezekiel. Ezekiel mengatakan tujuan ia ingin membunuh tiga remaja tersebut karena di masa depan, ketiga gadis itu akan membunuhnya ketika mereka telah mendapatkan kekuatan Spider.
Cassie pun akhirnya memutuskan untuk pergi ke Hutan Amazon yang berada di Peru, dan menitipkan tiga gadis tersebut kepada Ben. Cassie berupaya mencari jawaban tentang kekuatan yang ia miliki, dan juga jejak penelitian dari ibunya. Sesampainya di sana, ia pun kembali mendapatkan penglihatan kejadian tersebut.
Seorang pria yang menghampiri Cassie. Ia bernama Santiago, merupakan suku Las Arañas yang telah menyelamatkan Cassie di saat bayi. Dalam pertemuan itu, ia membawa Cassie ke suatu tempat di mana ibunya meninggal setelah melahirkan Cassie. Ia juga berkata, dengan racun laba-laba yang ia berikan ke tubuh ibunya sebelum Cassie terlahir, Cassie memiliki kekuatan besar yang bahkan dirinya tidak menyadari bahwa ia mampu untuk melakukannya.
Tiba-tiba, kesadaran Cassie dilemparkan ke dalam gua tersebut, hingga membuatnya melihat masa lalu tentang semua kejadian yang menimpa ibunya. Faktanya, tujuan dari ibu Cassie adalah mencari spesies laba-laba hanya untuk bisa menyembuhkan penyakit yang diderita oleh Cassie, karena memang ada kelainan genetik yang membuat Cassie tidak dapat bertahan hidup setelah terlahir ke dunia.
Setelah mengetahui itu semua, Cassie pun bertanya kepada Santiago bagaimana cara untuk bisa menghentikan Ezekiel. Santiago mengatakan bahwa kekuatan Cassie tahan dari racun dan bisa melihat masa depan hanyalah permulaan. Bahkan, dengan kekuatannya, Cassie bisa merubah masa depan.
Di rumah Ben, air ketuban Mary pecah, yang memaksa Ben dan yang lain harus mengantarnya ke rumah sakit. Ezekiel akhirnya bisa menemukan mereka dari tangkapan CCTV. Sementara Cassie, yang baru sampai di rumah Ben, melihat penglihatan tentang kejadian yang akan terjadi. Dengan cepat, ia pun menyusul mereka dengan mobil paramedis yang ia curi.
Ezekiel bisa menemukan mereka, namun ketika ia ingin melemparkan bom ke arah Ben, Cassie datang dan menabrak Ezekiel. Cassie segera membawa tiga gadis itu pergi. Sementara Ben melanjutkan perjalanannya ke rumah sakit. Dalam perjalanan mereka, Cassie mendapatkan penglihatan masa depan tentang bagaimana cara mereka untuk bisa kabur dengan mobil paramedisnya.
Ia lalu menelepon kepolisian untuk mengirim helikopter guna menjemput korban di atap gedung kembang api yang terbakar. Dengan rencananya, ia berniat menjebak Ezekiel dan membakarnya di gedung tersebut. Ketika mereka telah sampai di atap gedung, tiba-tiba Ezekiel datang dan meledakkan helikopter tersebut. Tidak ada cara lain bagi Cassie selain melawan Ezekiel dengan kekuatan psikisnya.
Setelah berbagai upaya dan berdasar petunjuk penglihatannya akan masa depan, Cassie berhasil menjebak Ezekiel hingga terkubur dalam reruntuhan bangunan., Namun naas, hal itu juga menyebabkan Cassie jatuh ke dalam sungai bersama puing-puing bangunan. Matanya terhantam oleh kembang api. Beruntungnya, Julia dengan cepat bisa menyelamatkannya.
Setelah kejadian itu, meskipun telah selamat, Cassie menderita lumpuh dan kebutaan. Namun, ia tetap bersyukur karena telah menyelamatkan masa depan dari ketiga gadis tersebut. Dan perjalanan Madame Webb bersama ketiga Spider-Woman di masa depan akan terus berlanjut.
