Lima tahun setelah kejadian di Jurassic World Dominion, Zora Bennett, seorang ahli operasi rahasia, dikontrak untuk memimpin sebuah tim dalam misi rahasia. Misi mereka adalah mendapatkan materi genetik dari tiga dinosaurus terbesar di dunia.
Film dibuka 17 tahun yang lalu di sebuah fasilitas rahasia InGen di Ile Saint-Hubert. Seorang ilmuwan, Williams (Adam Loxley), masuk ke unit penahanan tempat ia dan rekan-rekannya menciptakan dinosaurus hasil mutasi. Tanpa sengaja, bungkus cokelat yang ia makan tersedot ke dalam mekanisme pintu, menyebabkan kerusakan sistem. Hal ini melepaskan Distortus Rex, seekor hibrida baru yang ganas. Williams tidak sempat melarikan diri dan menjadi santapan pertama makhluk itu.
Lima tahun setelah dinosaurus menyebar ke daratan, populasi mereka mulai menurun akibat iklim Bumi saat ini. Sebagian besar dinosaurus yang tersisa hidup di lokasi-lokasi tropis di sekitar khatulistiwa, di mana manusia dilarang bepergian.
Di masa kini, Martin Krebs (Rupert Friend), seorang perwakilan perusahaan farmasi ParkerGenix, merekrut Zora Bennett (Scarlett Johansson), seorang mantan pakar operasi rahasia militer. Krebs membawanya bertemu dengan ahli paleontologi, Henry Loomis (Jonathan Bailey), untuk menjelaskan sebuah misi berbahaya. Tujuannya adalah pergi ke Ile Saint-Hubert yang terlarang untuk mengambil sampel genetik dari tiga dinosaurus spesifik: Mosasaur, Titanosaur, dan Quetzalcoatlus, yang DNA-nya akan digunakan untuk menciptakan obat-obatan yang bisa menyelamatkan jutaan nyawa.
Tim tersebut bertemu dengan pemimpin mereka, Duncan Kincaid (Mahershala Ali), di Paramaribo. Tim inti terdiri dari Zora, Henry, Krebs, Duncan, dan beberapa anggota lain termasuk Bobby Atwater (Ed Skrein), Nina (Philippine Velge), dan LeClerc (Bechir Sylvain).
Sementara itu, di Samudra Atlantik, sebuah keluarga yang terdiri dari Reuben Delgado (Manuel Garcia-Rulfo), putrinya Teresa (Luna Blaise) dan Isabella (Audrina Miranda), serta pacar Teresa, Xavier (David Iacono), sedang berlayar. Tiba-tiba, kapal mereka ditabrak dan ditenggelamkan oleh seekor Mosasaur raksasa.
Tim Duncan mendengar panggilan darurat mereka dan menyelamatkan keluarga itu. Namun, mereka segera dikepung oleh sekelompok Spinosaurus yang ternyata bekerja sama dengan Mosasaur untuk berburu. Dalam kekacauan itu, Bobby diseret ke dalam air. Krebs, yang panik, berebut radio dengan Teresa, menyebabkannya jatuh ke laut. Xavier, diikuti oleh Reuben dan Isabella, melompat untuk menyelamatkannya.
Zora berhasil menembakkan panah berisi vial sampel ke Mosasaur, tetapi serangan dinosaurus itu membuat kapal mereka rusak parah dan akhirnya terdampar di pantai Ile Saint-Hubert. Saat mereka mencoba menyelamatkan peralatan, Nina diseret hingga tewas oleh seekor Spinosaurus.
Di pulau itu, kedua kelompok terpisah. Tim profesional melanjutkan misi mereka. Mereka berhasil menemukan kawanan Titanosaurus, di mana Zora mendapatkan sampel kedua. Sementara itu, keluarga Delgado berjuang untuk bertahan hidup. Xavier, yang awalnya dianggap pemalas oleh Reuben, menunjukkan sisi rentannya. Ia diserang oleh dua Raptor, tetapi diselamatkan oleh seekor Mutadon, dinosaurus karnivora besar lainnya. Isabella menemukan dan mengadopsi seekor bayi Aquilops, memberinya nama Dolores. Keesokan harinya, keluarga itu dikejar oleh seekor Tyrannosaurus Rex dan berhasil melarikan diri menggunakan perahu karet super yang tahan gigitan T-Rex.
Tim Zora memanjat tebing untuk mencapai gua Quetzalcoatlus. Di dalam, Zora dan Henry berhasil mengambil sampel ketiga dari salah satu telur. Namun, induk Quetzalcoatlus kembali dan menyerang mereka. LeClerc tewas dimakan hidup-hidup. Henry dan Zora berhasil lolos dengan membawa sampel.
Kedua kelompok akhirnya bertemu kembali di sebuah landasan helikopter tua. Sifat asli Krebs yang egois terungkap saat ia menodongkan senjata, berniat pergi sendirian dengan ketiga sampel. Tiba-tiba, generator di landasan menyala, menarik perhatian dua ekor Mutadon yang menyerang mereka.
Henry, yang melihat helikopter penyelamat melintas, menembakkan suar untuk menarik perhatian mereka. Namun, suar itu justru memancing predator puncak pulau tersebut: Distortus Rex. D-Rex menghancurkan helikopter penyelamat dengan brutal. Krebs mencoba kabur dengan sebuah van, tetapi D-Rex menghentikannya dan melahapnya hidup-hidup. Henry akhirnya mengambil alih sampel-sampel itu.
Semua orang berlari menuju sebuah kapal tua di dermaga. Duncan mengorbankan diri untuk mengulur waktu agar yang lain bisa selamat. Saat D-Rex akhirnya menyerah mengejar, Zora melihat Duncan menembakkan suar. Mereka memutar balik kapal dan menjemputnya.
Saat matahari terbit di atas kapal, Zora dan Henry membahas apa yang akan mereka lakukan dengan sampel berharga itu. Zora setuju dengan keputusan Henry: alih-alih menyerahkannya ke ParkerGenix, mereka akan mendistribusikan obat yang dihasilkan tanpa paten, sehingga siapa pun di dunia yang membutuhkannya bisa mendapatkannya.
