Setelah terbuang dari klannya, sesosok Predator muda menemukan sekutu tak terduga: sebuah android yang rusak. Ia pun memulai perjalanan berbahaya demi mencari lawan tanding yang terhebat.
Kisah bermula di Yautja Prime, planet asal para Predator. Dua bersaudara, Dek dan Kwei, terlibat dalam duel latihan yang sengit di medan terbuka hingga masuk ke dalam gua. Kwei, yang lebih kuat dan berpengalaman, berhasil menjatuhkan Dek hingga helmnya terlepas. Dek memiliki tekad kuat untuk membuktikan dirinya sebagai prajurit Yautja sejati seperti ayah mereka, namun Kwei merasa adiknya terlalu memaksakan diri. Kwei kemudian menceritakan tentang Genna, sebuah “planet kematian” yang dihuni oleh makhluk abadi bernama Kalisk. Menurut Kwei, jika Dek bisa membunuh Kalisk dan membawa kepalanya sebagai trofi, ia akan diakui sebagai Predator sejati.
Ayah mereka, Njhorr—seorang pemimpin klan yang kejam—kembali dari perburuannya. Bukannya bangga, Njhorr justru kecewa melihat Dek masih hidup. Dek dianggap sebagai aib klan karena tubuhnya yang lebih kecil dan belum pernah berhasil dalam perburuan. Njhorr memerintahkan Kwei untuk mengeksekusi adiknya sendiri. Namun, Kwei menolak. Ia membebaskan Dek dan memasukkannya ke dalam kapal luar angkasa miliknya, memprogram tujuannya ke Genna. Murka karena pembangkangan itu, Njhorr menyerang Kwei. Kwei kehilangan lengannya dalam pertarungan, namun berhasil meluncurkan kapal Dek. Dari jendela kapal yang menjauh, Dek hanya bisa menyaksikan tanpa daya saat ayahnya memenggal kepala Kwei.
Dek mendarat darurat di Genna, sebuah planet di mana seluruh ekosistemnya mematikan. Begitu keluar dari kapal, Dek langsung diserang oleh tanaman merambat hidup yang mencoba menjeratnya, namun ia berhasil memotong jalan keluar. Ia juga harus menghindari cacing-cacing kecil yang bisa meledak jika disentuh.
Dalam penjelajahannya, Dek menemukan Thia, sebuah android sintetik milik Weyland-Yutani yang kedua kakinya putus akibat serangan Kalisk. Thia menyesuaikan bahasanya agar bisa berkomunikasi dengan Dek dan memperingatkannya tentang flora mematikan di sana yang menembakkan duri pelumpuh. Peringatan itu terbukti saat Dek lumpuh diserang monster besar dan tanaman berduri. Dengan sisa tenaga, Dek melemparkan senjatanya ke Thia, membiarkan android itu membunuh monster tersebut dan memberikan penawar racun kepada Dek. Keduanya membentuk aliansi yang unik, Dek menggendong Thia di punggungnya menggunakan tali kekang buatan, menganggapnya sebagai “alat” navigasi untuk menemukan Kalisk.
Selama perjalanan, Thia yang cerewet terus bertanya pada Dek dan bercerita tentang saudari kembarnya, Tessa, yang terpisah darinya. Thia telah mengembangkan emosi manusiawi dari pengamatannya terhadap makhluk hidup lain. Mereka kemudian terjebak dalam perangkap serangga raksasa (Luna Bug) dan bertemu makhluk kecil berwarna biru mirip monyet dengan kulit kebal senjata. Makhluk itu membantu mereka melewati padang rumput tajam setajam silet.
Malamnya, mereka mendirikan kemah. Thia menamai makhluk kecil itu “Bud”. Bud mulai menyukai Dek dan menandainya sebagai bagian dari kawanan. Dek, yang masih trauma atas kematian kakaknya, awalnya menolak ikatan emosional karena dianggap sebagai kelemahan.
Sementara itu, tubuh Tessa (kembaran Thia) ditemukan dan diperbaiki oleh tim Weyland-Yutani. Tessa melapor kepada MU/TH/UR (induk komputer) bahwa misi menangkap Kalisk gagal dan ia harus kembali menyelesaikannya. Pemindaian mereka juga mendeteksi keberadaan Dek, yang kini dianggap sebagai ancaman bagi misi perusahaan.
Keesokan harinya, Dek dan Thia melanjutkan perjalanan tanpa Bud. Mereka menemukan sisa-sisa kru Thia yang tewas serta potongan kaki Thia. Saat Thia mencoba memperbaiki dirinya, sang Kalisk muncul. Makhluk itu besar, ganas, dan mengerikan. Dek bertarung dengan gagah berani dan bahkan berhasil memenggal kepala Kalisk. Namun, kengerian terjadi saat kepala makhluk itu tumbuh kembali dengan cepat. Kalisk yang regeneratif itu berhasil menindih Dek, namun berhenti menyerang saat mencium bau Bud pada tubuh Dek.
Tiba-tiba, Tessa datang bersama pasukan sintetik lain. Mereka membekukan Dek dan Kalisk, lalu membawa mereka ke kapal, sekaligus mengangkut Thia. Tessa memimpin pasukan kembali ke Bumi untuk menyerahkan Kalisk kepada Weyland-Yutani agar kemampuan regenerasinya bisa dieksploitasi, sekaligus menjadikan Dek subjek penelitian.
Di dalam kapal, Thia mencoba menyentuh hati Tessa sebagai saudari. Namun, Tessa dengan dingin mengungkapkan bahwa ia tidak pernah berniat menyelamatkan Thia; ia hanya membutuhkan data yang tersimpan di memori Thia dan berencana mematikannya. Tessa kemudian menyiksa Dek dengan mesin. Thia berhasil menghentikan mesin penyiksa itu dan memanipulasi sintetik lain untuk mengambil bom milik Dek, memberi kesempatan bagi Dek untuk meloloskan diri.
Dek menemukan Bud yang ternyata sedang berdiri di jejak kaki Kalisk. Ia menyadari bahwa Kalisk adalah ibu dari Bud. Dek kemudian menandai Bud sebagai bagian dari klannya, sama seperti Bud menandainya dulu. Dek mengumpulkan semua benda berbahaya dari planet Genna yang ia bawa untuk dijadikan senjata melawan para sintetik.
Dek dan Bud menyerbu pangkalan Weyland-Yutani di kapal tersebut. Mereka menghancurkan sebagian besar pasukan sintetik dan membebaskan Thia (yang kini sudah menyambungkan kembali kakinya). Tessa muncul mengenakan setelan mekanik tempur (mech suit) dan menyerang mereka. Kalisk yang terbebas ikut mengamuk, mencabik-cabik setelan Tessa dengan bantuan Dek, Bud, dan Thia.
Kalisk menelan Tessa bulat-bulat sebelum Tessa sempat membunuhnya. Makhluk buas itu kemudian bereuni dengan anaknya, Bud, dan memperlakukan Dek sebagai sekutu. Namun, tragedi terjadi. Dari dalam perut Kalisk, Tessa mengaktifkan persenjataannya, menyebabkan tubuhnya membeku dan meledak, membunuh Kalisk seketika. Tessa yang selamat dari ledakan bersiap membunuh Thia, namun Dek menusuknya dengan tombak. Bud kemudian melompat dan mencabut kepala serta tulang belakang Tessa, trendmark fatality khas Predator sejati.
Dek kembali ke Yautja Prime membawa tengkorak Tessa sebagai trofi, bukti bahwa ia telah menyelesaikan perburuannya. Ia datang untuk menuntut jubah ayahnya. Njhorr menolak mengakui Dek dan memerintahkan pengawal untuk membunuhnya. Dek dengan mudah menghabisi para pengawal sebelum berduel satu lawan satu dengan ayahnya.
Njhorr menggunakan teknologi jubah penghilang (invisibility cloak), namun Dek dengan cerdik menggunakan pesawatnya untuk meledakkan tanah, membuat debu menempel dan mengekspos posisi ayahnya. Dek melucuti senjata Njhorr dan memaksanya berlutut. Njhorr menyarankan agar Dek menyerah dan mengambil tempatnya dalam klan. Namun, Dek menolak dengan dingin, menyatakan bahwa ia kini memiliki klan baru.
Tiba-tiba, Bud yang telah tumbuh dewasa sepenuhnya muncul dari kapal dan menggigit putus kepala Njhorr. Thia, yang berdiri di sisi Dek, mendeklarasikan bahwa Dek kini resmi menjadi seorang Yautja sejati.
Namun, kemenangan Dek terganggu. Para Yautja lain tiba-tiba bersiaga dan mengangkat senjata saat sebuah kapal asing lain turun ke planet tersebut. Dek menatap ke langit dan mengenali kapal itu—itu adalah kapal milik ibunya.
