Lucy, seorang mahasiswi, menghabiskan liburan bersama teman-temannya di rumah keluarganya di Hawaii, ditemani oleh Ben, simpanse peliharaannya. Namun, suasana berubah mencekam ketika Ben terjangkit rabies usai digigit hewan liar. Kelompok itu pun harus berjuang mati-matian demi selamat dari amukan sang simpanse yang kini berubah menjadi monster beringas.
Film dibuka di sebuah pulau di Hawaii yang tampak tenang dan tropis. Seorang dokter hewan bernama Doug Lambert memasuki kandang seekor simpanse bernama Ben. Ben dikenal jinak dan telah lama berada di bawah perawatan manusia. Saat Lambert membalikkan badan untuk mengambil suntikan, Ben tiba-tiba menghilang dari pandangan. Lambert mencarinya dan menemukan Ben bersembunyi. Ia mencoba memancing Ben keluar menggunakan boneka beruang kesayangannya. Namun dalam sekejap, Ben menyeret Lambert masuk ke dalam kandangnya dan dengan brutal mencabik wajah Lambert hingga tewas.
Tiga puluh enam jam sebelumnya, seorang mahasiswi bernama Lucy sedang dalam perjalanan pulang ke kampung halamannya bersama sahabatnya, Kate. Sejak ibunya meninggal, Lucy jarang pulang ke rumah, sesuatu yang menciptakan jarak emosional dengan adik perempuannya, Erin. Lucy merasa tidak nyaman ketika mengetahui bahwa Kate mengundang Hannah, teman mereka yang hubungannya dengan Lucy tidak terlalu baik. Di dalam pesawat, dua pria bernama Brad dan Drew menggoda Hannah dan memberikan nomor telepon mereka.
Setibanya di pulau, mereka menuju rumah keluarga Lucy. Di sana tinggal Erin bersama ayah mereka, Adam, seorang penulis tunarungu yang hidup menyendiri sejak kematian istrinya. Mereka juga ditemani Nick, kakak Kate, yang diam-diam disukai Lucy. Ben ternyata adalah simpanse peliharaan keluarga mereka. Ia tampak menggemaskan, cerdas, dan mampu berkomunikasi menggunakan papan simbol. Lucy memperkenalkan Ben kepada teman-temannya dan suasana awal terasa hangat. Lucy juga mencoba memperbaiki hubungannya dengan Erin.
Malam hari, Hannah pergi ke area kolam renang dan bertemu Ben yang terlihat tidak biasa. Ia mengeluarkan air liur berlebihan dan napasnya berat. Ben menggenggam tangan Hannah, namun tiba-tiba memelintirnya dengan kasar hingga Hannah menjerit kesakitan. Adam mendengar keributan itu dan menggunakan peluit untuk menghentikan Ben. Ia kemudian membawa Ben kembali ke kandangnya. Di sana terungkap bahwa Ben sebelumnya digigit seekor luwak.
Keesokan paginya, Adam menemukan luwak tersebut telah mati. Ia memutuskan mengirim bangkainya ke laboratorium untuk diperiksa sebelum pergi menghadiri acara penandatanganan buku bersama penerjemahnya. Lucy dan teman-temannya menghabiskan waktu di kolam renang. Lucy merasa cemburu dan kecewa saat melihat Nick dan Hannah mulai bermesraan.
Atas permintaan Adam, Doug Lambert datang ke rumah untuk memeriksa Ben. Namun ia justru dibunuh, membuat Ben lolos dari kandangnya. Kate terbangun dan turun ke lantai bawah, di mana Ben mendekatinya dengan agresif. Ia menutup pintu untuk melindungi diri. Lucy mencoba menghubungi Lambert, tetapi hanya mendengar ponselnya berdering. Ia kemudian menemukan boneka Ben yang berlumuran darah. Teriakan Ben dan jeritan Hannah terdengar. Nick mencoba melindungi Hannah, namun Ben sudah sepenuhnya berubah menjadi sangat buas. Lucy berusaha berbicara kepada Ben seperti biasa, memperlakukannya sebagai hewan peliharaan, tetapi gagal. Ia mencoba mengikat Ben, namun Ben menggigit tali dan menyerang Erin, menggigit kakinya dengan dalam. Mereka semua melompat ke kolam renang karena Ben tidak bisa berenang.
Terjebak di kolam, mereka mencoba mencari jalan keluar dan menghubungi bantuan. Nick berencana memancing Ben ke tepi kolam lalu mendorongnya jatuh ke tebing. Rencana itu hampir berhasil, tetapi Ben justru menarik Nick hingga terjatuh dan kepalanya menghantam batu di bawah. Kate menyaksikan kematian kakaknya dengan teriakan penuh amarah dan duka.
Lucy mencoba menyelinap keluar kolam untuk mengambil ponsel dan berhasil sebelum Ben menyadarinya. Mereka mencoba menghubungi Brad dan Drew, tetapi kedua pria itu mengira mereka sedang diajak bersenang-senang. Ben kemudian menyeret Hannah dengan menarik rambutnya dan mencabik sebagian kulit kepalanya.
Di lokasi penandatanganan buku, Adam menerima kabar mengejutkan dari teknisi laboratorium bahwa luwak yang ia kirim ternyata terinfeksi rabies, meskipun penyakit itu tidak pernah tercatat di Hawaii. Adam mencoba menghubungi Lucy, namun kecemasannya meningkat ketika panggilannya tidak dijawab.
Ben menghilang sesaat, memberi kesempatan bagi Lucy dan Kate masuk ke rumah untuk mengambil ponsel lain. Namun Lucy tanpa sengaja menyalakan televisi, membuat Ben sadar akan keberadaan mereka. Ben menyerang Lucy dan bahkan menggunakan papan komunikasinya untuk menyampaikan pesan bahwa Lucy itu jahat. Kate berhasil mendorong Ben, dan mereka berlari kembali ke kolam. Ben mengejar mereka dan menghancurkan tengkorak Kate dengan batu di hadapan Lucy.
Lucy kembali ke Erin dan Hannah. Ben menyerangnya lagi, tetapi Hannah berhasil menariknya dengan tali sehingga Lucy bisa kembali ke kolam.
Brad dan Drew tiba di rumah yang tampak kosong dan mulai minum minuman keras. Mereka berpencar, dan Drew bertemu Ben sendirian di kamar. Ia meremehkan Ben dan berbicara seolah Ben hanyalah monyet bodoh. Ben membalas dengan merobek rahang Drew hingga ia mati kehabisan darah. Brad menemukan Lucy dan yang lainnya, tetapi teriakan Brad menarik perhatian Ben. Brad mencoba menyerang Ben dengan sekop, namun Ben merebutnya dan memukulinya sampai mati.
Hannah berhasil keluar dan mendapatkan kunci mobil, tetapi ia masuk ke mobil yang salah saat mencoba meminta bantuan. Ben menemukannya dan masuk ke dalam mobil untuk mencabik Hannah sampai tewas.
Lucy mencoba membawa Erin ke rumah sakit, tetapi Ben kembali menghadang. Ia terlihat kembali jinak, seolah Ben yang lama telah kembali. Namun itu hanya tipu daya. Ben memelintir pergelangan tangan Lucy dengan kejam. Lucy melawan dengan menusukkan jarinya ke luka infeksi rabies Ben, membuatnya kabur.
Adam akhirnya tiba di rumah dan hanya menemukan jasad Drew. Ben menyerangnya, tetapi Lucy dan Erin memancing Ben kembali. Ben mencakar punggung Erin hingga luka parah.
Di balkon rumah, Ben menjebak Lucy dan Erin. Ia hampir merobek rahang Lucy, namun Adam meniup peluitnya dan mengalihkan perhatian Ben. Ben menyerang Adam dengan ganas. Lucy memanggil Ben, memberi Adam kesempatan menghantam kepala Ben dengan botol anggur dan menusuk dadanya dengan pecahan botol. Ben roboh. Adam memeluk Lucy, tetapi Ben bangkit untuk terakhir kalinya dan menyeret Lucy ke luar balkon. Adam menarik Lucy, membuat Ben jatuh dan tertusuk ujung kursi kayu yang patah, akhirnya membunuhnya.
Polisi dan tim medis datang dan membawa Erin ke rumah sakit. Lucy tersentak saat mendengar papan komunikasi Ben kembali berbunyi dengan pesan yang sama. Namun ternyata itu hanya polisi yang mengamankannya sebagai barang bukti.
