Sepasang saudara kembar kembali ke kampung halaman mereka untuk memulai hidup baru dan meninggalkan masa lalu yang kelam. Namun, mereka justru mendapati kekuatan jahat yang lebih besar telah menanti dan siap menyambut kepulangan mereka.
Film dibuka dengan narasi tentang musik yang begitu kuat hingga dapat memanggil arwah, namun juga dapat menarik kekuatan jahat. Adegan beralih ke Clarksdale, Mississippi, pada Oktober 1932. Seorang pemuda bernama Sammie Moore (Miles Caton) tiba di sebuah gereja dengan kondisi babak belur, wajahnya penuh bekas cakaran, sambil memegang leher gitar yang patah. Ayahnya, seorang pendeta, memintanya untuk meninggalkan musik dan bertobat.
Satu hari sebelumnya, sepupu Sammie, si kembar Elijah dan Elias Moore—dikenal sebagai Smoke dan Stack (Michael B. Jordan)—kembali ke Clarksdale. Mereka membawa uang curian dari gangster Chicago dan membeli sebuah bekas penggergajian kayu dari seorang anggota Ku Klux Klan (KKK), Hogwood (David Maldonado), dengan rencana mengubahnya menjadi juke joint (kedai musik blues) untuk komunitas kulit hitam.
Mereka mulai membangun tim. Smoke meminta bantuan teman lama, Grace dan Bo Chow, untuk membuat papan nama dan pasokan lainnya, sambil menunjukkan ketegasannya dengan menembak dua pemuda yang mencoba merampok truk alkoholnya. Sementara itu, Stack merekrut Sammie sebagai musisi, membebaskan teman lama mereka Cornbread (Omar Miller) dari perkebunan kapas untuk menjadi keamanan, dan membujuk penyanyi blues senior, Delta Slim (Delroy Lindo), untuk bergabung dengan iming-iming bir Irlandia.
Mereka juga bertemu kembali dengan Mary (Hailee Steinfeld), teman masa kecil yang marah karena si kembar tidak mengirim ucapan duka atau bunga untuk ibunya yang baru saja meninggal, padahal wanita itu sudah seperti ibu bagi mereka. Di sisi lain, Smoke mengunjungi istrinya yang terasing, Annie (Wunmi Mosaku), yang mempraktikkan voodoo. Hubungan mereka renggang karena tragedi kehilangan anak di masa lalu.
Sementara itu, di sebuah rumah terpencil, seorang pria Irlandia bernama Remmick (Jack O’Connell) meyakinkan pasangan rasis, Bert dan Joan, untuk memberinya perlindungan dari “suku Indian”. Ketika sekelompok suku Choctaw datang untuk memperingatkan bahwa Remmick berbahaya, mereka diusir. Tak lama, Remmick, yang ternyata adalah seorang vampir, mengubah Bert dan Joan menjadi vampir seperti dirinya.
Malam pembukaan juke joint sukses besar. Namun, keuangan mereka tipis, sehingga mereka bahkan menerima scrips (uang pengganti) sebagai pembayaran. Di puncak acara, Sammie memainkan musik bluesnya. Penampilannya begitu kuat hingga secara magis berhasil memanggil arwah para musisi kulit hitam dari berbagai era, yang ikut bergabung dalam perayaan. Kekuatan spiritual ini menarik perhatian Remmick dan kedua vampir barunya.
Ketiga vampir itu datang dengan menyamar sebagai musisi. Smoke, yang curiga, menolak mereka masuk. Namun, Mary, yang ingin membantu keuangan si kembar, memutuskan untuk berbicara dengan mereka. Saat itulah ia digigit dan diubah menjadi vampir oleh Remmick. Pada saat yang sama, Cornbread dibujuk keluar dan juga diubah. Di dalam, Sammie sedang bermesraan dengan seorang wanita yang sudah menikah, Pearline.
Mary yang kini menjadi vampir masuk kembali dan menggigit Stack hingga tewas saat mereka sedang berhubungan intim. Smoke, yang sedang mengurus perkelahian lain di bar, menemukan saudaranya telah tiada. Ia menembaki Mary, namun Mary berhasil kabur. Para pengunjung diperintahkan untuk pergi, menyisakan Smoke, Sammie, Annie, Slim, Pearline, dan Grace.
Tak lama, Cornbread yang sudah menjadi vampir mencoba menyerang mereka, disusul oleh Stack yang hidup kembali sebagai vampir dan menyerang dari dalam lemari sebelum diusir dengan percikan jus bawang putih oleh Annie. Para penyintas kini sadar bahwa mereka sedang berhadapan dengan vampir.
Kawanan vampir berkumpul di luar kedai, dipimpin oleh Remmick. Ia mengungkapkan sebuah fakta mengejutkan: Hogwood, si anggota KKK, sebenarnya telah merencanakan untuk membunuh si kembar dan semua pengunjung kedai malam itu. Remmick, yang tidak peduli dengan rasisme, hanya memiliki satu tujuan: ia menginginkan Sammie. Ia percaya kemampuan musik Sammie bisa memanggil arwah kaumnya sendiri (bangsa Irlandia) yang telah lama hilang. Ia menawarkan keabadian kepada para penyintas, sebuah kesempatan untuk hidup selamanya dan lepas dari persekusi rasial.
Ketika mereka menolak, pertempuran terakhir pun pecah. Pertarungan berlangsung brutal: Grace tewas saat menyerang Bo dengan pasak dan membakar diri mereka berdua; Pearline tewas di hadapan Sammie; dan Slim mengorbankan diri dengan mengiris lengannya untuk memancing kerumunan vampir. Annie yang tergigit meminta Smoke untuk menusuk jantungnya sebelum ia berubah sepenuhnya, sebuah momen tragis yang disaksikan oleh Stack dan Mary.
Di luar, Sammie berhadapan dengan Remmick. Sang vampir berhasil mencakarnya, tetapi Sammie menggunakan gitar peninggalan ayahnya si kembar—yang memiliki bagian perak—untuk menusuk tengkorak Remmick. Smoke kemudian datang dan memberikan tusukan terakhir dengan pasak kayu tepat saat matahari terbit. Remmick dan semua vampir lainnya terbakar hingga menjadi abu.
Mengetahui bahwa gerombolan KKK akan segera tiba, Smoke menyuruh Sammie untuk segera melarikan diri. Sendirian, Smoke menunggu kedatangan Hogwood dan anak buahnya. Dalam sebuah pertarungan terakhir yang berdarah, Smoke, meskipun terluka parah, berhasil membantai seluruh anggota KKK tersebut dengan senapan Tommy dan granat. Saat Hogwood yang terakhir tersisa mencoba menyuapnya, Smoke menembaknya tanpa ampun. Saat ia sekarat, ia melihat arwah Annie dan anak mereka datang menjemputnya.
Sammie kembali ke gereja ayahnya, tetapi ia menolak untuk berhenti bermain musik. Ia memutuskan untuk pergi ke utara, dengan leher gitar patah di tangannya.
Ending credit scene: Tahun 1992. Sammie (kini diperankan oleh Buddy Guy) telah menjadi seorang musisi blues tua yang legendaris. Setelah sebuah pertunjukan, ia didatangi oleh Stack dan Mary. Stack menjelaskan bahwa Smoke tidak sanggup membunuhnya dan hanya menyuruhnya menjauh dari Sammie. Ia menawarkan untuk mengubah Sammie menjadi vampir agar ia bisa terus bermain musik. Namun, Sammie menolak. Ia merasa sudah cukup melihat dunia. Sammie memainkan satu lagu terakhir untuk mereka. Sebelum pergi, Sammie berkata bahwa meskipun malam itu memberinya mimpi buruk seumur hidup, waktu sebelum matahari terbenam adalah hari terbaik dalam hidupnya. Stack setuju, mengatakan bahwa itu adalah kali terakhir ia melihat saudaranya, kali terakhir ia melihat matahari, dan kali terakhir ia merasa benar-benar bebas.
