Seorang tentara bayaran menerima tugas untuk melacak dan menangkap target di dalam sebuah pesawat komersial yang sedang terbang. Namun, situasi berubah drastis ketika ia menyadari bahwa targetnya menjadi incaran banyak pihak. Terjebak di ketinggian ribuan meter tanpa jalan keluar, ia harus melindungi orang tersebut sambil melawan para pembunuh yang siap menghabisi mereka berdua kapan saja.
Film dibuka dengan adegan kekacauan total di dalam sebuah pesawat komersial yang sedang mengudara. Di antara para penumpang sipil yang menjerit ngeri, puluhan pembunuh bayaran profesional saling baku hantam tanpa peduli, mengubah kabin pesawat menjadi arena pertarungan maut. Sebuah tembakan liar menghancurkan salah satu jendela, menyebabkan dekompresi hebat yang menyedot benda-benda dan beberapa orang keluar dari pesawat, sementara pesawat itu sendiri mulai menukik tajam.
Dua belas jam sebelumnya, di Bangkok, Agen CIA Aaron Hunter mendapat kabar bahwa seorang teroris siber misterius bernama “The Ghost” telah melumpuhkan operasi rahasia mereka. Informasi ini sampai ke telinga Direktur CIA, Katherine Brunt, yang segera menyatakan The Ghost sebagai ancaman keamanan nasional tingkat tinggi. Untuk menangkapnya, Brunt menghubungi Lucas Reyes, seorang mantan agen elite yang kariernya telah ia hancurkan. Lucas kini hidup terdampar di Bangkok, terjebak dalam daftar larangan terbang yang diberlakukan Brunt dua tahun lalu. Setelah dipaksa dan sempat dihajar preman, Lucas yang penuh kebencian akhirnya setuju untuk menjalankan misi: menangkap The Ghost dalam penerbangan menuju San Francisco.
Setelah Lucas naik ke pesawat, Brunt dan Hunter di darat menerima informasi intelijen baru yang mengerikan: ada sayembara senilai $10 juta untuk The Ghost. Mereka sadar telah mengirim Lucas ke dalam pesawat yang dipenuhi pembunuh bayaran. Di dalam pesawat, Lucas mulai merasakan efek obat bius setelah berinteraksi dengan penumpang di sebelahnya, Cayenne. Di dalam toilet, Cayenne mengungkapkan dirinya sebagai pembunuh dan menyerang Lucas. Dalam pertarungan sengit di ruang sempit itu, Lucas berhasil membunuh Cayenne dengan mendorong kepalanya hingga tertusuk alat pemadam api di langit-langit.
Lucas kemudian bekerja sama dengan dua pramugari, Isha dan Royce. Setelah menemukan mayat Sky Marshal (polisi udara) yang asli di ruang kargo, Lucas mengamati gelagat Isha—keringat dingin dan luka lama yang tampak sakit. Berdasarkan pengamatannya, ia menyimpulkan bahwa Isha adalah The Ghost. Sadar bahwa mereka berdua adalah target utama, mereka membentuk aliansi terpaksa untuk bertahan hidup.
Gelombang serangan berikutnya datang silih berganti. Isha melumpuhkan seorang pembunuh yang menyerangnya karena dendam kehilangan jutaan dolar dalam cryptocurrency akibat ulah The Ghost. Lucas sendiri berhasil membunuh beberapa pembunuh lain dengan cara brutal, termasuk menusuk mata seorang pembunuh wanita dengan pecahan gelas anggur. Ia kemudian menemukan fotonya sendiri di ponsel salah satu musuh, menyadari bahwa sayembara kini berlaku ganda: untuk The Ghost dan untuk dirinya.
Di darat, Brunt menjelaskan latar belakang Lucas kepada Hunter. Lucas adalah mantan agen Secret Service yang di masa lalu menjalin hubungan dengan Brunt. Ia membunuh seorang diplomat korup yang juga saudara dari pejabat tinggi CIA. Demi menyelamatkan dan memajukan kariernya, Brunt mengkhianati Lucas dan membiarkannya menjadi kambing hitam.
Kembali di pesawat, informasi bahwa Lucas juga menjadi target dengan hadiah besar tersebar ke seluruh pembunuh yang tersisa. Pertarungan massal yang lebih besar dan lebih kacau pun meletus. Selama pertempuran, Isha mendapat bantuan dari kelompok Master Lian sebagai balas budi atas pertolongan Isha di masa lalu.
Di ruang kargo, Isha mengungkapkan masa lalunya yang tragis sebagai korban perdagangan manusia yang dipaksa menjadi peretas. Ia menunjukkan sebuah perangkat canggih yang ia ciptakan untuk membongkar jaringan kriminal di seluruh dunia. Pada saat yang sama, terungkap bahwa Aaron Hunter adalah dalang sesungguhnya. Ia mengatur seluruh skenario ini agar para pembunuh saling menghabisi, sehingga ia dapat merebut perangkat Isha untuk melindungi rahasia para elite global.
Dalam pertarungan terakhir yang brutal, Lucas tak sengaja mengonsumsi obat halusinogen, yang dia kira adalah adrenalin. Dia bertarung membabi buta menggunakan kapak dan gergaji mesin. Darah menyembur ke para penumpang lain yang berteriak ngeri. Di tengah kekacauan itu, jendela pesawat kembali pecah dan kedua pilot terbunuh. Di darat, melihat rencananya hancur, Brunt mengeksekusi Hunter dengan tembakan di kepala.
Setelah semua pembunuh berhasil dihabisi, Lucas dan Isha mengambil alih kokpit. Melalui radio, Lucas menolak semua perintah Brunt, menegaskan bahwa ia tidak akan menyerahkan Isha maupun perangkatnya, lalu memutuskan komunikasi. Setelah itu, Lucas pingsan karena kelelahan dan luka-lukanya.
Lucas tersadar di sebuah rumah sakit. Bukan di rumah sakit biasa, melainkan di sebuah rumah sakit darurat di tengah zona perang. Isha telah membawanya ke sana untuk memulai misi mereka yang baru: menyelamatkan anak-anak yang diculik.
