Demi menyeimbangkan peran mereka sebagai pahlawan dan kekuatan ikatan keluarga, Fantastic Four harus mempertahankan Bumi dari dewa luar angkasa yang rakus, Galactus, serta utusannya yang misterius, Silver Surfer.
Film berlatar di Earth-828 pada tahun 1964. Reed Richards (Pedro Pascal) dan istrinya, Susan Storm (Vanessa Kirby), sedang bersiap untuk makan malam. Sue memberitahu Reed sebuah kabar bahagia: setelah dua tahun berusaha, ia akhirnya hamil. Meskipun Reed sedikit cemas tentang bagaimana genetika mereka yang telah terpapar kosmik akan mempengaruhi sang bayi, mereka berdua sangat bahagia.
Sebuah acara televisi, “The Ted Gilbert Show,” merekap perjalanan Fantastic Four. Empat tahun sebelumnya, Reed, Sue, adiknya Johnny (Joseph Quinn), dan sahabat mereka Ben Grimm (Ebon Moss-Bachrach) pergi ke luar angkasa. Mereka terpapar sinar kosmik yang memberi mereka kekuatan super: Reed menjadi Mr. Fantastic yang bisa meregangkan tubuhnya; Sue menjadi Invisible Woman yang bisa menghilang dan menciptakan medan gaya; Johnny menjadi Human Torch yang tubuhnya bisa terbakar; dan Ben menjadi The Thing dengan tubuh sekeras batu. Selama bertahun-tahun, mereka menjadi pahlawan New York, salah satunya saat mengalahkan Mole Man (Paul Walter Hauser), di mana kebaikan Sue berhasil membuat perjanjian damai dengan kota bawah tanah Subterranea.
Kabar kehamilan Sue dirayakan oleh seluruh tim, termasuk robot mereka, H.E.R.B.I.E. Beberapa bulan berikutnya, Reed sibuk mempersiapkan kelahiran sang bayi dengan pendekatan ilmiah, sementara Ben, yang diidolakan oleh anak-anak, bertemu dengan seorang guru bernama Rachel Rozman (Natasha Lyonne) dan mulai jatuh hati.
Saat hari kelahiran Sue semakin dekat, sebuah sinyal darurat diterima. Sesosok makhluk asing yang dikenal sebagai Silver Surfer (Julia Garner) muncul di Times Square. Ia mengumumkan bahwa Bumi telah ditandai untuk dihancurkan oleh tuannya, Galactus (Ralph Ineson). Johnny, dalam wujud Human Torch, mengejar Silver Surfer hingga ke luar angkasa, tetapi ia berhasil dikalahkan.
Reed meneliti jejak Silver Surfer dan menemukan bahwa planet-planet lain yang pernah ia kunjungi memang telah hancur. Fantastic Four berjanji pada dunia bahwa mereka akan menghentikan ancaman ini dan meluncur ke luar angkasa.
Mereka tiba di dekat sebuah planet yang sedang “dimakan” oleh Galactus. Kapal mereka ditarik masuk ke dalam kapal raksasa Galactus. Di sana, Silver Surfer menjelaskan bahwa dialah yang memilih planet mana yang akan menjadi santapan tuannya. Mereka dibawa ke hadapan Galactus, sebuah entitas kosmik yang menjulang tinggi. Galactus mendeteksi kekuatan luar biasa dari bayi yang dikandung Sue. Ia menawarkan sebuah ultimatum: Galactus akan mengampuni Bumi jika mereka mau menyerahkan anak mereka kepadanya, yang diyakini bisa menghilangkan rasa lapar kosmiknya.
Fantastic Four menolak dan berhasil melarikan diri, menjebak Silver Surfer dalam sebuah “dilatasi waktu”. Saat mereka kembali ke Bumi, Sue melahirkan seorang putra yang diberi nama Franklin. Dalam sebuah konferensi pers, Reed dengan jujur memberitahu dunia tentang pilihan yang diberikan Galactus. Keputusan mereka untuk tidak mengorbankan anak mereka demi dunia membuat publik marah dan berbalik melawan mereka.
Reed merancang sebuah rencana ambisius: memindahkan seluruh planet Bumi ke alam semesta lain menggunakan jaringan menara teleportasi. Sementara itu, Johnny mempelajari bahasa Silver Surfer dan menemukan kebenaran yang tragis. Nama aslinya adalah Shalla-Bal; ia adalah seorang ibu yang mengorbankan dirinya menjadi pembawa berita Galactus untuk menyelamatkan planet dan putrinya sendiri.
Di tengah tekanan publik, Sue memberikan pidato yang tulus. Ia menegaskan tidak akan mengorbankan anaknya, tetapi berjanji bahwa mereka akan terus berjuang untuk menyelamatkan dunia. Pidatonya berhasil mengembalikan sebagian kepercayaan masyarakat.
Namun, Shalla-Bal, yang kini merasa bimbang, mulai menghancurkan menara-menara teleportasi. Johnny berhasil mengkonfrontasinya dan menyentuh sisi kemanusiaannya dengan mengingatkannya pada putrinya.
Dengan rencana teleportasi yang gagal, tim membuat rencana terakhir yang sangat berisiko: menggunakan Franklin sebagai umpan untuk memancing Galactus ke dalam sebuah portal yang akan mengirimnya ke kehampaan tak berujung. Mereka membuat kesepakatan dengan Mole Man untuk mengevakuasi seluruh penduduk New York ke kota bawah tanah Subterranea.
Di tengah kota New York yang kosong, Galactus tiba. Pertarungan epik pun terjadi. Sue menciptakan medan gaya raksasa untuk menahan Galactus, Ben Grimm melancarkan pukulan dahsyat “clobberin’ time”, dan Reed meregangkan tubuhnya untuk merebut kembali Franklin. Saat mereka berhasil mendorong Galactus ke dalam portal, Johnny bersiap mengorbankan diri untuk memastikan portal tertutup. Namun, Shalla-Bal tiba-tiba muncul, mendorong Johnny menjauh, dan mengorbankan dirinya sendiri untuk mengirim mantan tuannya ke dalam kehampaan.
Setelah pertempuran usai, Sue pingsan dan meninggal karena kelelahan. Di tengah duka, Franklin yang menangis menyentuh ibunya, dan kekuatan luar biasa dari sang bayi secara ajaib menghidupkan Sue kembali.
Penduduk New York kembali dan merayakan Fantastic Four sebagai pahlawan mereka. Saat mereka akan tampil di acara televisi lagi, sebuah sinyal darurat baru masuk. Adegan terakhir menunjukkan mereka dengan sedikit kesulitan mencoba memasang kursi mobil untuk Franklin di dalam Fantasticar sebelum terbang bersama menuju misi baru.
Mid-Credits Scene: Empat tahun kemudian, Sue sedang membacakan cerita untuk Franklin yang sudah balita. Saat ia pergi sebentar, sesosok figur berjubah hijau dengan topeng logam muncul di kamar, berdiri di samping Franklin. Doctor Doom telah tiba.
Post-Credits Scene: Sebuah intro kartun Fantastic Four dari era itu diputar di TV, sebelum H.E.R.B.I.E. mematikannya.
