Summerville, Oklahoma – Egon Spengler mengendarai truk-nya dengan kecepatan tinggi saat ditabrak oleh sesuatu yang tak terlihat. Truknya terguling. Dia berhasil selamat dan berlari ke rumahnya. Dia bersiap dengan jebakan hantu di depan rumahnya. Tapi jebakannya gagal karena kurangnya daya listrik. Egon masuk ke rumah dan mempersiapkan diri, tapi hantu itu membunuhnya di atas kursinya.
Putri Egon, Callie (Carrie Coon) tinggal bersama anak-anaknya Trevor (Finn Wolfhard) dan Phoebe (Mckenna Grace). Phoebe rupanya mewarisi bakat Egon dalam hal sains. Mereka diusir dari rumah mereka karena Callie tidak dapat membayar uang sewa. Mereka pun pergi ke Summerville untuk menempati rumah warisan Egon.
Mereka sampai ke Summerville dan mendapati rumahnya yang berada di pinggiran kota dan tidak terawat. Bahkan sinyal ponsel pun susah. Semua orang di kota mengenal Egon sebagai “Petani Tanah” karena dia cuma menyendiri dan menggarap sebidang tanah tanpa menanaminya. Saat di dalam rumah, terjadilah gempa dan mereka berlindung di bawah meja. Phoebe menemukan PKE meter di bawah kursi. PKE adalah alat untuk mendeteksi hantu. Mereka bertemu dengan Janine Melnitz, yang memberitahu Callie bahwa Egon meninggalkan banyak hutang dan Janine yang mengurus tagihannya.
Callie kemudian mengajak anak-anaknya untuk makan malam di toko burger. Trevor pun masuk sekalian untuk melamar pekerjaan. Dia tertarik dengan seorang cewek pramusaji di sana yang bernama Lucky. Saat mereka kembali ke rumah, papan catur yang ada di kamar Phoebe tiba-tiba jatuh dari meja dan berserakan. Phoebe kemudian mengatur ulang bidak caturnya sebelum tidur. Sementara itu, Trevor yang berjalan di luar mencari sinyal masuk ke gudang dan dia menemukan Ecto-1.
Paginya, Phoebe menemukan salah satu bidak catur putih berpindah tempat, seperti melakukan langkahnya. Dia kemudian melangkahkan bidak hitam. Callie mengantar Trevor untuk mulai bekerja di tempat burger dan mengantar Phoebe memulai sekolahnya. Dia bertemu gurunya, Mr. Grooberson (Paul Rudd), dan berkenalan dengan teman sekelasnya, Podcast (Logan Kim). Podcast punya hobi mewawancarai dan memiliki channel podcast-nya sendiri dalam bidang supernatural. Phoebe pergi ke kantor Grooberson dan dia mengetahui bahwa Grooberson adalah seorang ahli gempa. Dia telah memantau aktivitas seismik di kota selama beberapa tahun terakhir yang sering terjadi gempa.
Pulang sekolah, Podcast mengajak Phoebe ke tambang. Mereka menemukan dinding batu yang berbentuk seperti gerbang raksasa. Di dinding batu itu terukir sesuatu yang tampak seperti seekor monster besar.
Malamnya, Phoebe melihat bahwa bidak catur putih bergerak lagi. Dia lalu melangkahkan kuda bidak hitam. Kuda bidak putih tiba-tiba bergerak sendiri dan melempar kuda bidak hitam. PKE Phoebe menyala, mendeteksi adanya hantu di ruangan itu. Phoebe lalu menyusuri setiap ruangan di rumah dengan PKE dan menemukan jebakan hantu tua di bawah lantai.
Paginya di sekolah, Phoebe membawa jebakan hantu itu dan menunjukkannya kepada Podcast. Grooberson melihatnya dan menjadi penasaran. Dia lalu menunjukkan pada Phoebe dan Podcast video Ghostbusters saat mereka menyelamatkan Manhattan dari kehancuran di tahun 80-an. Phoebe akhirnya mengetahui bahwa kakeknya adalah anggota Ghostbuster. Grooberson mengajak mereka keluar kelas untuk menunjukkan bagaimana cara kerja jebakan itu. Tapi secara tidak sengaja mereka malah melepaskan hantu di dalamnya yang terbang menuju tambang Shandor.
Grooberson mengantar Phoebe dan Podcast pulang. Grooberson dan Callie terlihat saling tertarik. Phoebe dan Podcast mulai mempelajari barang-barang Egon. Podcast menemukan buku tentang Gozer the Gozerian, makhluk kuno jahat yang pernah meneror Manhattan bertahun-tahun yang lalu. Di buku itu juga disebutkan bahwa Gozer hanya bisa dibebaskan oleh Gatekeeper dan Keymaster. Sementara itu, Lucky dan teman-temannya mengajak Trevor nongkrong di pegunungan tambang. Di sana mereka menemukan suatu makhluk yang meledak dan terbang dari dalam sumur tambang.
Phoebe membawa PKE meter dan pergi ke gudang. Dia menemukan ruang kerja dan ruang komputer lama Egon. Dia juga menemukan seragam lama Ghostbusters. Dia pun akhirnya menyadari bahwa hantu yang selalu mengikutinya adalah kakeknya, Egon. Dia sempat memperbaiki salah satu komponen Alat penembak proton sebelum kembali ke kamarnya. Phoebe kemudian melihat iklan lama Ghostbusters di Youtube dan mencatat nomor telponnya. Dia kemudian bertanya kepada ibunya, ilmuwan macam apakah Egon itu, ibunya menjawab bahwa Egon adalah ilmuwan yang tidak bertanggung jawab karena sudah meninggalkan keluarganya.
Paginya, Phoebe bersama Podcast membawa alat penembak proton untuk mengujinya. Ternyata masih bisa bekerja dengan baik. Mereka kemudian mendengar suara yang datang dari dalam sebuah gedung. Mereka mengikuti arah suara itu dan menemukan hantu blobby biru yang disebut Muncher yang sedang memakan logam. Hantu itu melihat Phoebe dan Podcast, lalu menyerang mereka dengan menembakkan pecahan logam. Phoebe menembakkan sinar proton ke Muncher, yang membuatnya terbang melarikan diri. Mereka pun mengejarnya.
Sementara itu, Trevor berhasil memperbaiki Ecto-1. Dia kemudian membawanya keluar untuk mencobanya. Di perjalanan, dia bertemu Phoebe dan Podcast yang sedang mengejar Muncher. Mereka kemudian melanjutkan pengejaran dengan menaiki Ecto-1. Phoebe duduk di kursi mobil yang dapat ditarik keluar. Mereka menemukan Muncher di kota. Mereka terus mengejarnya sambil menembakinya dengan sinar proton. Muncher kabur menuju tambang, namun akhirnya mereka berhasil menangkapnya dengan jebakan hantu yang dipasang di mobil remote control. Saat mereka kembali, mereka ditangkap dan oleh Sheriff Domingo dan dimasukkan ke sel karena sudah mengacau di kota. Ecto-1 dan alat-alat mereka disita.
Di sel, Trevor menceritakan pengalamannya saat nongkrong di tambang. Lucky tiba-tiba muncul di sel sebelah dan membenarkan cerita Trevor. Mereka akhirnya menyadari bahwa Lucky adalah putri Domingo. Phoebe kemudian meminta untuk menelpon. Dia kemudian menelpon nomor Ghostbusters yang sudah dia catat. Ray Stanz (Dan Aykroyd), yang sedang menjalankan toko barang antik mengangkat teleponnya. Ray lalu menceritakan kepada Phoebe bahwa Egon bertengkar dengan anggota Ghostbusters lainnya sebelum dia pergi ke Summerville dengan semua peralatan mereka. Terakhir kali Ray berbicara dengan Egon, dia menyebutkan pembicaraan gila tentang kiamat. Phoebe memberi tahu Ray bahwa dia adalah cucu Egon. Callie dan Grooberson lalu datang untuk mengeluarkan mereka dan membawa mereka pulang.
Sementara itu di tambang, sesuatu terjadi. Dinding gerbang merekah dan mulai terbuka. Lalu sebentuk sinar terbang menuju ke arah kota.
Grooberson pergi ke Wal-Mart untuk membeli es krim. Lalu melihat kantong-kantong kecil berisi marshmallow bergerak-gerak. Kemudian makhluk-makhluk marshmallow kecil bermunculan dari dalam kantong. Grooberson Lalu melihat monster Keymaster. Dia pun berlari ketakutan, tetapi monster itu mengejarnya sampai ke mobil dan menyerangnya.
Keesokan harinya, Phoebe dan Podcast membawa Trevor dan Lucky ke tambang untuk melakukan penyelidikan lebih lanjut. Mereka menemukan sebuah kuil dengan patung Gozer. Lalu mereka menemukan mayat Ivo Shandor yang diawetkan dalam sebuah peti kaca. Ivo Shandor adalah seorang pemimpin sekte yang memuja Gozer. Phoebe membaca angka-angka di dinding yang menunjukkan tahun di mana pernah terjadi bencana besar. 1883 saat meletusnya Gunung Krakatau, 1908 saat ledakan besar di Tunguska, 1945 saat bom atom di Jepang, 1984 saat hantu menyerang Manhattan, dan terakhir adalah tahun 2021. Gempa bumi terjadi lagi. Rupanya, gempa itu terjadi karena alat-alat penambak proton yang pernah dipasang oleh Egon sebelumnya. Alat itu sedang menembaki sumur pengorbanan untuk mencegah Gozer dan hantu lainnya keluar. Mereka kemudian keluar dari tempat itu.
Sementara itu, Callie menemukan ruang kerja Egon. Dia juga merasakan bahwa hantu Egon juga masih berada di situ. Rupanya Egon selalu mengikuti perkembangannya saat tumbuh menjadi dewasa. Egon memasang foto-foto dan artikel berita tentang dia di seluruh dindingnya. Callie akhirnya menyadari bahwa Egon benar-benar mencintainya. Namun tiba-tiba, monster Gatekeeper menyerangnya.
Anak-anak kembali ke rumah dan menemukan Callie dirasuki oleh Gatekeeper. Dia menjadi liar dan menyerang mereka. Sementara Grooberson, yang ternyata dirasuki oleh Keymaster, tiba di tambang dan merusak alat penembak proton. Hantu-hantu jahat pun terbebaskan dan beterbangan ke Summerville. Gunung tambang diselimuti awan hitam yang berputar dan membumbung di angkasa. Callie yang sudah dirasuki Gatekeeper melompat dan berlari menuju tambang.
Anak-anak pergi ke lab Egon dan mengambil peralatan dan seragam Ghostbusters untuk mencoba menghentikan Gozer. Phoebe pun menyadari bahwa lahan di depan rumahnya berisi rangkaian dari banyak jebakan hantu. Jadi mereka harus memancing Gozer ke sana. Sementara itu, Gatekeeper dan Keymaster bertemu di tambang dan berniat membangkitkan Gozer.
Saat itu, terjadi kepanikan di Summerville. Anak-anak pergi ke kantor polisi yang sedang kosong. Mereka berniat mengambil peralatan yang disita. Namun ternyata, peralatan mereka ditaruh dalam sebuah jeruji besi. Mereka tidak menemukan kuncinya. Podcast punya ide. Dia menjangkau jebakan hantu dan membukanya. Muncher pun keluar dan memakan jeruji besi. Mereka akhirnya bisa mengambil peralatan mereka. Mereka bertiga lalu menuju ke tambang dengan Ecto-1, sementara Lucky akan menunggu di rumah mereka.
Mereka sampai di tambang dan menyaksikan Gatekeeper dan Keymaster membangkitkan Gozer menjadi wujud manusia. Hantu-hantu semakin banyak yang bebas dan beterbangan. Mayat Shandor pun ikut bangkit dan mencoba bicara dengan Gozer, tetapi Gozer justru membelahnya menjadi dua bagian. Phoebe maju dan bicara dengan Gozer untuk mengalihkan perhatiannya. Sementara Podcast mengarahkan jebakan hantu mobil remote ke bawah monster Gatekeeper.
Gatekeeper pun berhasil masuk perangkap dan Callie kembali ke bentuk aslinya. Lalu mereka kabur dengan Ecto-1. Keymaster dan Gozer sudah dilemahkan mengejar mereka. Mereka pun sampai di rumah. Phoebe memancing Gozer dengan menunjukkan perangkap Gatekeeper. Saat Gozer menginjak lahan rangkaian jebakan, Callie menghidupkan jebakannya. Namun ternyata daya listrik tidak cukup, jebakan pun tidak berfungsi. Lucky keluar dari dalam rumah dan menembak Gozer dengan sinar proton. Namun Gozer mampu bertahan dan menarik Lucky hingga terjatuh. Trevor dan Podcast yang masih berada di Ecto-1 mencoba membantu dengan menembakkan sinar proton. Tapi ternyata alatnya tidak berfungsi karena dirusak oleh hantu-hantu marshmellow.
Gozer berhasil merebut jebakan Gatekeeper dan membebaskannya. Gatekeeper merasuki Lucky dan membuat Gozer mendapatkan kekuatannya kembali. Saat Gozer akan membunuh mereka, tiba-tiba Ghostbusters tua – Ray, Peter Venkman (Bill Murray), dan Winston Zeddemore (Ernie Hudson) – muncul untuk membantu. Mereka menembakkan sinar proton bersama-sama. Namun ternyata Gozer lebih kuat. Dia membalikkan sinarnya dan membuat ketiganya terlempar. Phoebe mencoba untuk menembak Gozer sendiri. Terlihat hantu Egon muncul dan membantu Phoebe memegangnya dengan benar. Para Ghostbusters tua pun kembali menembak Gozer.
Podcast berhasil mengusir hantu-hantu marshmellow kecil dengan stunt-gun. Penembak sinar proton Trevor pun aktif kembali. Dia menembakkan sinar protonnya ke arah kapasitor pembangkit listrik rangkaian jebakan. Rangkaian jebakan pun menyala dan berhasil menyedot Gozer dan hantu-hantu lainnya.
Lucky dan Grooberson keluar dari cangkang Gatekeeper dan Keymaster. Ghostbusters tua berbicara dengan hantu Egon dan meminta maaf sudah tidak mempercayainya. Dan Callie akhirnya bisa memeluk ayahnya sebelum Egon benar-benar menghilang. Ghostbusters tua kembali ke New York City membawa Ecto-1 untuk diperbaiki.
Mid-Credits Scene: Venkman yang menikah dengan Dana Barrett (Sigourney Weaver) melakukan tes kejut listrik padanya.
Post-Credits Scene: Flashback dari film tahun 1984 ditampilkan, Egon memberi Janine koin. Saat ini, Janine menunjukkan koin itu kepada Winston, yang sedang mengatur agar markas lama dan Ecto-1 dipulihkan. Sementara itu, salah satu unit penahan hantu mulai bersinar merah…
