Film dibuka dengan narasi Chani (Zendaya) yang menceritakan bahwa planetnya, Arrakis, selalu dijajah Imperium guna menambang material rempahnya. Mereka terus melawan tetapi selalu sia-sia. Penjajah saat ini, keluarga Harkonnen yang kejam dalam proses mundur sesuai perintah Imperium. Tapi dia tahu, mundurnya Harkonnen pada akhirnya hanyalah untuk digantikan keluarga penjajah yang lain.
Pagi itu, keluarga Atreides menerima kunjungan dari utusan Imperium. Tujuan kunjungan itu adalah menyampaikan perintah dari Kaisar bahwa keluarga Atreides ditugaskan untuk mengambil alih kekuasaan dan penambangan rempah di Arrakis. Duke Leto Atreides (Oscar Isaac) menerima tugas tersebut.
Paul Atreides (Timothée Chalamet), anak laki-laki Duke Leto menemui Duncan Idaho (Jason Momoa), salah seorang kepercayaan Leto. Paul menceritakan soal mimpi dan penglihatannya kepada Duncan. Dia juga menanyakan apakah dia boleh ikut berangkat ke Arrakis bersama tim pendahulu. Duncan menolaknya.
Paul kemudian menemui ayahnya yang sedang mengunjungi makam kakeknya, meminta ijin agar dia boleh ikut misi Tim Pendahulu. Ayahnya menolak. Ayahnya memberi tahu bahwa ada permainan politik dalam penugasan Kaisar ini, dan dia tidak mau Paul terancam bahaya.
Paul pulang dan berlatih pedang bersama Gurney Halleck (Josh Brolin). Gurney menyuruhnya berlatih keras karena kaum Harkonnen adalah kaum yang brutal.
Sementara itu di Giedi Prime – Dunia Keluarga Harkonnen, Rabban (Dave Bautista) menemui pamannya, Lord Baron (Stellan Skarsgård), penguasa Harkonnen. Dia mengungkapkan kekecewaannya karena harus mundur dari Arrakis. Baron menjelaskan bahwa itu adalah siasat Kaisar untuk menghabisi Atreides karena pengaruh Atreides semakin besar di imperium.
Malam itu, Paul dibangunkan oleh ibunya, Jessica Atreides (Rebecca Ferguson). Ibunya mengatakan bahwa Mother Mohiam, sorang guru kaum Bene Gesserit sekaligus guru ibunya, ingin menemuinya secara rahasia. Dia ingin menanyakan soal mimpi dan penglihatan Paul.
Paul pun menghadap Mother Mohiam. Dia diuji dan lolos ujiannya. Saat ibunya mengantar Mother Mohiam naik pesawat, Paul mendengar percakapan mereka. Bahwa kaum Bene Gesserit sudah ribuan tahun merencanakan tentang kelahiran Yang Terpilih, demi masa depan yang lebih baik.
Hari keberangkatan tiba. Seluruh armada pasukan Atreides tiba di Arrakis. Paul disambut kaum Fremen, penduduk asli Arrakis dengan teriakan “Lisan al-Gaib” yang artinya suara dari dunia luar, sebutan kaum Fremen untuk Messiah. Ibunya menjelaskan bahwa kepercayaan itu sudah ditanamkan oleh Bene Gesserit sejak berabad yang lalu untuk membuka “jalan”.
Di tempat barunya, Paul sedang mempelajari tentang Arrakis dan Fremen ketika tiba-tiba dia melihat sebuah hunter-seeker yang akan membunuhnya. Dia berhasil lolos. Ketika diselidiki, ditemukan seorang agen Harkonnen yang bersembunyi untuk mengendalikan hunter-seeker tersebut.
Di Giedi Prime, Mother Mohiam menemui Baron membahas persekongkolan mereka untuk menghabisi Atreides.
Rapat pertama Atreides dilakukan di Arrakis, saat Duncan datang melaporkan hasil misinya dalam menemui Fremen. Leto berencana menjadikan Fremen sebagai sekutu. Duncan juga mengajak Stilgar, seorang pemimpin dari salah satu Sietch (komunitas Fremen) untuk menemui Leto.
Setelah pertemuan itu, Leto kemudian memanggil Dr. Liet Kynes, hakim imperium yang bertugas mengawasi peralihan kekuasaan di Arrakis. Leto meminta Liet menemaninya mengunjungi ladang pemanenan rempah. Leto ingin memeriksa seberapa besar sabotase yang dilakukan Harkonnen sebelum mereka meninggalkan Arrakis.
Mereka pun berangkat dan menemukan salah satu mesin pemanen rempah. Di saat yang sama, di kejauhan terlihat tanda-tanda seekor cacing gurun mendekat. Cacing gurun tertarik pada suara yang berirama.
Dr. Liet menghubungi tim penjemput. Namun saat pesawat penjemput akan mengangkat mesin pemanen, terjadi kerusakan. Leto memutuskan untuk menyelamatkan para anggota tim pemanen dan membiarkan mesin pemanennya dilumat oleh cacing gurun. Ditengah-tengah evakuasi, Paul yang ikut turun terpengaruh oleh zat rempah dan roboh. Penglihatan-penglihatan itu muncul kembali. Di saat-saat kritis, Gurney datang menyelamatkan Paul.
Sementara itu, di Salusa Secundus, Planet Pasukan Imperium, utusan Baron menemui komandan pasukan Sardaukar, pasukan elit kaisar. Mereka membicarakan perintah kaisar tentang pengiriman 3 batalion Sardaukar untuk membantu Harkonnen menyerbu Atreides di Arrakis.
Malam itu di Arrakis, Dr. Yueh, dokter keluarga Atreides, secara diam-diam memberikan obat tidur untuk Paul. Kemudian dia melumpuhkan beberapa penjaga dan akhirnya menembak Leto dengan senjata pelumpuh, setelah sebelumnya mematikan sistem perisai pertahanan Atreides.
Saat Leto tidak berdaya, Dr. Yueh mengatakan bahwa dia terpaksa melakukannya karena tidak punya pilihan. Harkonnen telah menyandera istrinya. Dia mengambil cincin Leto untuk diberikan kepada Paul. Dan dia juga memasangkan sebuah gigi palsu yang berisi racun asap pada Leto. Dia berharap, Leto bisa membunuh Baron dengan menggigit giginya hinga pecah saat Baron berada dekat dengannya.
Di luar, pasukan Harkonnen dan Sardaukar menggempur habis-habisan. Atreides yang tanpa persiapan berhasil dihabisi. Duncan seorang diri menghadapi beberapa Sardaukar berusaha menyelamatkan Paul dan Jessica, tapi terlambat. Mereka berdua sudah ditangkap dan diterbangkan ke tengah gurun untuk dibuang. Duncan berhasil kabur dengan mencuri sebuah thopter. Dia kemudian terbang menemui Dr. Liet Kynes.
Dalam thopter Harkonnen, Paul dan Jessica berhasil melumpuhkan 3 penculiknya dengan kemampuan truth-sayer. Namun, Harkonnen segera menyadarinya dan mematikan thopter tersebut dari jauh.
Harkonnen berhasil menghabisi pasukan Atreides. Baron berada di sebuah meja makan besar dengan Leto yang tidak berdaya di hadapannya. Dr. Yueh dibawa masuk. Dia meminta istrinya dibebaskan, namun Baron justru memenggal kepalanya. Saat Baron mendekati Leto, di saat yang tepat Leto menggigit giginya dan membuat seluruh isi ruangan tewas kena racun asap. Sayangnya, Baron berhasil selamat.
Sementara itu, Paul dan Jessica memeriksa peralatan yang mereka ambil dari thopter. Paul menemukan beberapa peralatan dan cincin ayahnya, yang membuat dia sadar bahwa ayahnya sudah mati. Dari peralatan tersebut, mereka mendirikan tenda, menunggu hingga malam tiba. Di dalam tenda, Paul lagi-lagi terkena pengaruh zat rempah yang membuatnya mendapatkan penglihatan yang kali ini lebih jelas. Dalam penglihatannya, Paul bertemu seorang gadis Fremen. Mereka berdua memimpin peperangan-peperangan atas namanya dan selalu menang. Dalam kemenangan-kemenangan itu, dia melihat tangannya berlumuran darah. Paul tersadar dan ketakutan. Jessica memeluk untuk menenangkannya.
Dibantu Liet, akhirnya Duncan menemukan mereka berdua. Mereka kemudian bersembunyi di sebuah tempat penelitian ekologi tua yang juga dihuni para Fremen. Tak berapa lama, pasukan Sardaukar datang menyerbu. Duncan mengunci pintu dari luar, berusaha mengulur waktu agar Paul dan Jessica bisa melarikan diri. Duncan akhirnya tewas, tapi Paul, Jessica, dan Liet berhasil kabur lewat sebuah lorong rahasia. Di sebuah percabangan, mereka berpisah. Liet memberi tahu bahwa di ujung lorong ada thopter yang siap dipakai. Dia menyuruh mereka untuk terbang ke Selatan menemui para Fremen. Dia tidak ikut karena thopter hanya muat mengangkut dua orang.
Paul dan Jessica berhasil mencapai thopter dan menerbangkannya. Mereka dibuntuti oleh 3 thopter Sardaukar yang sudah menembakkan rudal. Mereka pun memasuki badai agar terhindar dari rudal. Sementara Liet berlari melewati gurun pasir, menyalakan thumper untuk menghindari cacing gurun. Namun 3 Sardaukar berhasil memburunya, dalam keadaan tak berdaya dia berhasil memancing cacing gurun yang akhirnya menelan mereka semua termasuk dirinya.
Thopter Paul rusak setelah menerjang badai. Mereka mendarat darurat. Mereka pun menyusuri bebatuan gunung untuk menghindari cacing gurun. Hingga saatnya bebatuan habis dan mereka terpaksa harus melintasi gurun. Ketika hampir mencapai bebatuan berikutnya, cacing gurun datang. Cacing gurun hampir memangsa mereka, ketika ada seseorang lain menyalakan thumper, memancing cacing menjauh dari mereka.
Saat mencapai bebatuan, para Fremen muncul. Salah satunya adalah Stilgar, seorang Fremen yang pernah dibawa Duncan menghadap Leto. Stilgar akhirnya menerima mereka, dan di saat itu pula Paul bertemu Chani, seorang gadis Fremen yang selalu muncul dalam penglihatannya.
Salah seorang Fremen tidak mau menerima mereka. Dia menantang untuk amtal, duel sampai mati. Paul menerimanya. Berkali-kali Paul mampu mengalahkannya, tapi tidak sanggup untuk membunuhnya. Penglihatan itu muncul lagi, bahwa untuk menjadi seorang yang terpilih, Paul harus mengotori tangannya dengan darah. Paul pun membunuhnya dan dia diterima sebagai bagian dari Fremen. Mereka melanjutkan perjalanan ke Sietch Tabr. Dalam perjalanan Paul terkagum-kagum dengan kehebatan kaum Fremen yang menjadikan cacing gurun sebagai tunggangannya.
