Elphaba, gadis muda yang kerap diolok-olok karena kulit hijaunya, menjalin persahabatan dengan Galinda, si gadis populer, saat mereka menempuh pendidikan di Universitas Shiz, negeri Oz. Namun, persahabatan mereka menemui titik balik yang menentukan setelah sebuah pertemuan tak terduga dengan sang Wizard of Oz.
Kisah dimulai di Negeri Oz dengan perayaan besar-besaran. Penduduk Munchkinland bersorak gembira atas berita kematian Penyihir Jahat dari Barat (Wicked Witch of the West). Di tengah pesta pora tersebut, Glinda si Penyihir Baik turun menyapa rakyatnya. Namun, suasana berubah hening ketika seorang gadis kecil bertanya tentang rumor bahwa Glinda dan Penyihir Jahat itu pernah berteman. Pertanyaan itu membuka kenangan Glinda pada masa lalu yang penuh warna.
Penyihir Jahat itu bernama Elphaba Thropp. Ia lahir dengan kulit hijau zamrud yang aneh, hasil dari perselingkuhan ibunya dengan pria misterius. Ayahnya, Gubernur Frexspar, menolaknya sejak lahir karena warna kulitnya, namun Elphaba dibesarkan dengan penuh kasih sayang oleh pengasuhnya. Sejak kecil, Elphaba sangat protektif terhadap adik perempuannya, Nessarose, yang cantik namun lumpuh dan menggunakan kursi roda. Kemarahan Elphaba yang terpendam sering kali memicu kekuatan magis tak terkendali, seperti saat ia membuat batu-batu melayang untuk menyerang anak-anak yang merundungnya.
Kisah persahabatan Glinda dan Elphaba dimulai saat mereka masuk ke Universitas Shiz yang bergengsi. Glinda (saat itu bernama Galinda) adalah gadis populer yang manja dan selalu dikelilingi teman-temannya, Pfannee dan ShenShen. Sebaliknya, Elphaba datang dengan tugas utama merawat Nessarose. Kehadiran Elphaba dengan kulit hijaunya langsung menjadi bahan ejekan seluruh sekolah. Galinda, yang ingin terlihat baik di depan umum, menawarkan “bantuan” palsu yang langsung ditolak mentah-mentah oleh Elphaba yang sinis.
Takdir mempertemukan mereka ketika Madame Morrible, kepala sekolah Shiz, melihat bakat magis Elphaba yang luar biasa saat gadis itu marah karena Nessarose dibawa pergi oleh pengasuh baru. Madame Morrible melihat potensi besar dalam diri Elphaba untuk menjadi penyihir hebat yang bisa bekerja dengan The Wizard of Oz yang legendaris. Karena kesalahan administrasi, Elphaba dan Galinda terpaksa menjadi teman sekamar, memicu permusuhan instan yang mereka tuangkan dalam lagu “Perasaan Apa Ini?”.
Di kelas sejarah yang diajar oleh Profesor Kambing bernama Dr. Dillamond, Elphaba adalah satu-satunya yang membela sang guru saat Galinda mengejeknya. Elphaba menemukan tulisan diskriminatif di papan tulis yang berbunyi “Hewan harus dilihat dan tidak didengar”. Malam harinya, ia mengetahui rahasia kelam bahwa hewan-hewan di Oz sedang ditindas dan perlahan kehilangan kemampuan berbicara mereka. Elphaba bertekad untuk menemui The Wizard guna memperbaiki keadaan ini.
Kehidupan kampus berubah dengan kedatangan Pangeran Fiyero Tigelaar yang tampan dan santai. Galinda langsung berambisi menjadikannya pacar dan mengatur strategi agar pengagumnya, seorang Munchkin bernama Boq, mengalihkan perhatian Nessarose. Fiyero mengadakan pesta besar di Ozdust Ballroom. Di sana, Galinda memberikan topi hitam runcing yang jelek kepada Elphaba sebagai lelucon jahat. Elphaba datang dan menari sendirian dengan canggung di tengah ejekan semua orang.
Namun, hati nurani Galinda terusik. Melihat keberanian Elphaba, Galinda maju ke lantai dansa dan menari bersamanya, mengubah momen memalukan menjadi awal persahabatan sejati. Keesokan harinya, Galinda memberikan makeover kepada Elphaba dan berjanji akan membuatnya “Populer”.
Situasi di Shiz memburuk ketika Dr. Dillamond dipecat paksa dan digantikan oleh profesor manusia yang kejam. Saat profesor baru itu memenjarakan seekor anak singa untuk demonstrasi, kemarahan Elphaba memicu sihir yang membuat seisi kelas tertidur, kecuali Fiyero. Bersama Fiyero, Elphaba menyelamatkan anak singa tersebut ke hutan. Di sana, mereka berbagi momen romantis yang singkat, namun Elphaba sadar diri bahwa ia “Bukanlah Gadis Itu” bagi Fiyero yang disukai Galinda.
Berita tentang bakat Elphaba sampai ke telinga The Wizard, yang mengundangnya ke Emerald City. Galinda, yang kini mengganti namanya menjadi Glinda untuk menghormati Dr. Dillamond, ikut serta menemani Elphaba. Mereka tiba di kota zamrud yang memukau dan akhirnya bertemu dengan The Wizard. Awalnya, sang penyihir tampak kebapakan dan bijaksana, menawarkan untuk mengubah kulit hijau Elphaba. Namun, Elphaba menolak dan meminta bantuan untuk menyelamatkan hewan-hewan di Oz.
Kebenaran mengerikan terungkap saat Madame Morrible menyuruh Elphaba membaca mantra dari kitab sihir kuno Grimmerie. Mantra itu menyebabkan monyet penjaga, Chistery, dan monyet-monyet lainnya menumbuhkan sayap dengan sangat menyakitkan. The Wizard dan Morrible senang karena mereka mendapatkan mata-mata terbang baru. Elphaba menyadari bahwa The Wizard adalah penipu yang tidak memiliki sihir asli dan dialah dalang di balik penindasan hewan-hewan tersebut. Ia hanya membutuhkan bakat Elphaba untuk mengaktifkan mantra yang tidak bisa ia lakukan sendiri.
Elphaba menolak bekerja sama dan melarikan diri bersama Glinda, dikejar oleh pasukan penjaga istana. Madame Morrible mengumumkan ke seluruh Oz bahwa Elphaba adalah “Penyihir Jahat”. Terpojok di loteng menara istana, Glinda memohon agar Elphaba meminta maaf dan tunduk pada kekuasaan demi keselamatan mereka. Namun, Elphaba menolak mengorbankan prinsipnya. Ia mengajak Glinda untuk ikut dengannya dan “Menentang Gravitasi” (Defying Gravity).
Dengan berat hati, Glinda memilih untuk tetap tinggal di sistem yang aman, sementara Elphaba melepaskan kekuatan penuhnya. Ia memanggil sapu terbang, mendobrak jendela menara, dan terbang tinggi ke angkasa. Saat Elphaba melayang bebas di langit malam Oz, ia bersumpah bahwa tak ada seorang pun, bahkan The Wizard, yang bisa menjatuhkannya.
Di bawah sana, Glinda menatap kepergian sahabatnya dengan sedih, sementara penduduk Oz mulai mencap Elphaba sebagai penjahat besar yang harus dimusnahkan.
