Seorang kandidat PHD, Kate Dibiasky (Jennifer Lawrence) menemukan komet yang meluncur menuju Bumi. Dia memanggil rekan-rekannya untuk merayakannya, termasuk mentornya, Profesor Randall Mindy (Leonardo DiCaprio). Mereka menamai komet itu dengan nama “Komet Dibiasky”. Namun, mereka segera menyadari bahwa komet itu jauh lebih berbahaya daripada yang mereka perkirakan.
Randall dan Kate menghubungi beberapa pihak berwenang, termasuk Dr. Teddy Oglethorpe (Rob Morgan). Mereka mengatakan bahwa komet itu adalah “pembunuh planet”, dan dalam waktu enam bulan, komet itu akan menghancurkan semua kehidupan di bumi. Mereka pun segera terbang ke Washington DC dengan pesawat militer. Mereka berusaha untuk mengadakan pertemuan dengan Presiden Janie Orlean (Meryl Streep). Namun karena presiden masih sibuk karena masalah politik, protokol kepresidenan menunda pertemuan mereka.
Besoknya, Presiden Janie dan putranya yang menjabat sebagai Kepala Stafnya, Jason (Jonah Hill) menerima mereka. Meskipun Randall dan Kate menjelaskan bahwa komet tersebut merupakan ancaman besar, Janie dan Jason tidak terlalu mempedulikannya karena statistik mereka tidak 100%.
Kate menghubungi pacarnya, Phillip (Himesh Patel), yang mana hubungannya saat ini agak tegang karena Kate tidak mau menghabiskan waktu dengan ibu Philip. Sementara Randall telah menikah dengan June (Melanie Lynskey), dan mereka memiliki dua anak laki-laki yang telah dewasa.
Di Silicon Valley, perusahaan teknologi besar Bash, dengan CEO Peter Isherwell memperkenalkan produk terbaru dari perusahaannya. Produk itu berupa ponsel dengan software bernama Liif, yang mampu memahami perasaan penggunanya dan menyarankan tindakan selanjutnya. Peter adalah seorang CEO brengsek yang tidak berperasaan.
Randall dan Kate berhasil menjadwalkan wawancara dengan acara televisi terkenal yang dibawakan oleh Brie Evantee (Cate Blanchett) dan Jack Bremmer (Tyler Perry). Sebelum pembawa acara mewawancarai mereka, dihadirkan bintang pop Riley Bina (Ariana Grande) yang baru saja putus dengan pacarnya sesama musisi DJ Cello (Scott Mescudi). Keduanya melakukan obrolan live yang memutuskan mereka akan kembali bersama dan Riley menerima lamaran dari Cello. Setelah itu, Randall dan Kate giliran diwawancara. Meski pembawa acara cukup menyebalkan, Randall berhasil menjaga diri untuk tetap tenang. Tapi tidak dengan Kate. Dia emosi karena ketidakpedulian Brie dan Jack pada situasi tersebut, dan Kate dengan keras menyatakan kepada penonton bahwa mereka semua akan “mati”.
Setelah wawancara yang kacau, Kate menjadi meme di sosmed karena tangisan hari kiamatnya membuat orang kecewa, sementara Randall menjadi populer karena penampilannya. Keduanya pun pulang ke kota mereka.
Agen FBI menangkap Randall dan Kate lalu membawa mereka ke Gedung Putih untuk bertemu dengan Janie. Pemilihan presiden sudah dekat dan Janie terjebak sebuah skandal yang membuatnya kalah dalam polling survey. Dia ingin menggunakan isu komet untuk mengalihkan perhatian masyarakat dari skandalnya. Dia menyetujui sebuah misi untuk menghancurkan komet dengan nuklir. Benedict Drask, seorang pensiunan tentara yang saat ini menjadi pelatih satpam gedung putih, diplot akan memimpin misi tersebut. Saat kabar tentang dampak komet dan misi penghancurannya viral di masyarakat, Randall mulai berselingkuh dengan Brie karena dia sering menjadi bintang tamu di acaranya.
Seluruh dunia menyaksikan Benediktus dan timnya diluncurkan ke luar angkasa untuk menghancurkan komet. Saat itu di ruang kendali, Peter, CEO Bash, memanggil Janie untuk menyampaikan sesuatu. Beberapa saat kemudian, semua pesawat luar angkasa yang ditumpangi Benedict dan timnya tampak berubah arah kembali ke bumi. Misi pun dinyatakan gagal.
Randall dan Kate kemudian bertemu dengan Janie dan stafnya. Rupanya Peter telah menyampaikan ke Janie bahwa kometnya mengandung bahan tambang dan materi yang sangat menguntungkan bagi perusahaan besar seperti miliknya. Sehingga mereka membatalkan misi penghancuran komet demi mendapatkan keuntungan. Randall dan Kate pun tak habis pikir.
Randall semakin tersedot ke dalam sirkus media dan menjadi boneka bagi Bash dan bisnis pro-komet lainnya yang percaya bahwa mereka bisa mendapat untung dari komet. Semua pihak di seluruh negeri mulai mendukung penambangan komet karena mereka pikir hal itu dapat memberikan pekerjaan bagi yang membutuhkan, sementara mereka yang berdebat untuk menghentikan komet dianggap sebagai orang jahat. Bahkan orang tua Kate tidak mau berurusan dengannya karena mereka pro-komet.
Kate bekerja di supermarket dan kemudian berhubungan dengan seorang aktivis anti-pemerintah bernama Yule. June pun akhirnya memergoki perselingkuhan Randall dan Brie.
Peter menunjukkan drone Bash untuk menambang komet pada Janie dan Randall. Randall mulai berubah pikiran. Dia ragu rencana itu akan berhasil. Keraguannya memuncak saat di acara Brie dan Jack. Dia mengkritik presiden dan reaksi publik terhadap rencana itu. Dia akhirnya diusir FBI dan Brie memutuskan hubungan dengannya.
Komet mulai terlihat memasuki atmosfer bumi. Randall berdamai dengan Kate dan bergabung kembali dengannya dan Yule. Mereka bertiga kemudian membentuk organisasi dan mengkampanyekan slogan “Just Look Up”. Janie dan pemerintahannya menentang kampanye Randall dan membuat slogan tandingan, “Don’t Look Up”. Teddy pun bergabung dengan Randall dan Kate. Mereka berusaha mengumpulkan bantuan dari negara-negara lain.
Sementara itu, Janie dan stafnya memutus kerja sama dengan negara-negara lain seperti India, Rusia, dan China. Ketiga negara tersebut sepakat bergabung mengembangkan misi mereka sendiri untuk menghancurkan komet. Namun sebuah ledakan besar misterius menghancurkan pangkalan peluncuran roket di Rusia. Membuat misi mereka pun gagal.
Dengan sedikit waktu tersisa dan tanpa adanya peluang untuk melawan, Randall dan timnya pasrah. Mereka berkumpul bersama keluarga Randall di rumahnya untuk makan malam terakhir. Drone yang dikirim untuk menambang komet mulai hancur satu persatu. Dengan drone yang tersisa, komet pun diledakkan. Namun ternyata usaha peledakan gagal dan komet masih utuh meluncur ke bumi.
Janie dan Peter menyadari upaya mereka sia-sia. Mereka meninggalkan ruang kendali dan menaiki sebuah pesawat untuk pergi dari tempat itu. Janie menelepon Randall dan memberi tahu dia masih ada ruang untuk dua orang di pesawat ruang angkasa tempat semua orang kaya berusaha menyelamatkan diri. Pesawat itu dilengkapi cyro yang akan membuat penumpangnya tertidur saat melakukan perjalanan menemukan planet baru. Randall menolak dan memilih untuk tinggal bersama orang-orang yang dicintainya. Janie kemudian tersadar bahwa dia sudah meninggalkan Jason.
Randall dan yang lainnya saling berbagi cerita tentang bagaimana bersyukurnya mereka dalam hidup. Mereka kemudian melakukan doa bersama. Komet jatuh ke bumi. Meluluhlantakkan segalanya. Bumi pun hancur.
22.740 tahun kemudian, orang-orang yang selamat dalam cyro pesawat ruang angkasa tiba di sebuah planet mirip bumi. Planet itu dihuni oleh makhluk mutan, salah satu makhluk itu memakan Janie.
Ending credit scene: Jason terlihat keluar dari reruntuhan dan memanggil-manggil ibunya. Keadaan sekelilingnya sudah luluh lantak.
