Film dibuka dengan cerita singkat tentang kisah Cleopatra dan Mark Antony. Pada hari pernikahan mereka, Mark menghadiahkan tiga telur emas berhiaskan berlian sebagai simbol cintanya pada Cleopatra. Setelah kematian mereka, telur-telur itu disembunyikan selama berabad-abad dan dianggap sebagai mitos belaka. Tapi pada tahun 1907, seorang petani menemukan dua telur tersebut saat melakukan penggalian, sementara yang ketiga tetap tersembunyi dalam kerahasiaan. Saat ini, seseorang sedang mengerjakan replika salah satu telur.
Roma – Agen Khusus John Hartley (Dwayne Johnson) bersama dengan Inspektur Interpol Das (Ritu Arya) berada di sebuah museum untuk memburu pencuri karya seni, Nolan Booth (Ryan Reynolds). John mendapat info tersebut dari sumber yang hanya dikenal sebagai “The Bishop”. Direktur museum membawa mereka ke salah satu telur Cleopatra yang dipajang di depan para pengunjung. Hartley menggunakan sekaleng Coke untuk membuktikan bahwa telur yang dipajang adalah palsu. Saat Das memerintahkan agar tempat itu dikunci, tiba-tiba Booth keluar dari kerumunan dan kabur membawa telur yang asli. Para penjaga mengejarnya tetapi dia berhasil mengelabuhi mereka. Hartley berhasil memojokkan Booth. Mereka berdua sempat jatuh dari jendela. Booth melarikan diri dengan sepeda. Hartley mencoba mengejarnya dengan mobil, namun mobilnya tertabrak truk gelato, dan Booth pun lolos.
56 jam kemudian di Bali, Hartley dan Das menangkap Booth dan mengamankan telurnya. Saat tim polisi membawa Booth, Bishop (Gal Gadot) yang menyamar sebagai salah seorang polisi mengganti telur dengan telur palsu.
32 jam kemudian di Roma, Das menemui Hartley di sebuah bar. Dia menunjukkan telur yang sudah ditukar dan menghancurkannya ke lantai. Das juga menunjukkan transfer $8 juta dikirim ke rekening bank Swiss atas nama Hartley. Das menuduh Hartley terlibat dalam perampokan telur. Meskipun Hartley bersikeras dia tidak bersalah, Das tetap menangkap Hartley.
Hartley dikirim ke penjara Rusia dan ternyata dia satu sel dengan Booth. Hartley menyimpulkan bahwa dia dijebak oleh The Bishop. Booth menceritakan bahwa seorang miliarder Mesir akan memberikan $300 juta kepada siapapun yang bisa memberikan ketiga telur itu pada pernikahan putrinya. Telur kedua dimiliki oleh seorang pedagang senjata internasional yang dikenal sebagai Sotto Voce (Chris Diamantopolous), dan kesempatan untuk mengambil telurnya adalah di saat pesta yang akan diselenggarakan sebentar lagi.
Saat makan, Booth menarik perhatian narapidana lain dengan berteriak bahwa Hartley bukan polisi. Seorang narapidana, Drago Grande, berdiri dan menantang Hartley. Mereka pun ribut dan penjaga membawa Hartley dan Booth kembali ke sel mereka.
Hartley dan Booth dipanggil untuk bertemu dengan kepala penjara yang ternyata adalah Bishop yang telah mencuri telur pertama. Bishop mengatakan bahwa dia telah mentransfer uang ke rekening atas nama Hartley. Dia juga mengatakan bahwa dia telah selangkah lebih maju dari Booth untuk menjadi pencuri barang seni nomor satu di dunia. Bishop menawarkan pada Booth untuk bekerja sama mengumpulkan semua telur karena dia tahu Booth mengetahui dimana telur ketiga berada. Tapi Booth menolak.
Di sel mereka, Booth bercerita tentang ayahnya. Saat dia berumur 8 tahun, dia pernah dituduh telah mencuri jam tangan kesayangan ayahnya. Ayahnya tidak pernah berbicara dengannya selama setahun sampai dia menemukan bahwa jam itu ternyata tersembunyi di balik beberapa dokumen di kantor ayahnya. Mereka juga merencanakan untuk kabur dari penjara tersebut.
Saat di laundri, Booth memasukkan sebatang sabun ke dalam mesin untuk membuat ledakan. Penjara pun menjadi kacau. Mereka melawan penjaga dan menuju helikopter. Booth berhasil naik ke helikopter, sementara Hartley berlari melewati jembatan saat penjaga meledakkannya. Dengan susah payah, mereka akhirnya berhasil kabur menggunakan helikopter.
Booth mendapat bantuan dari seorang teman, Tambwe. Dengan pesawat pribadi, Tambwe mengantar mereka ke Valencia, tempat Sotto Voce. di pesawat, Booth menjelaskan rencana untuk masuk ke brankas Voce, yang hanya dibuka dengan sidik jari dan software pengenalan wajah, yang sudah disiapkan oleh Booth dengan teknologinya sendiri.
Mereka pun berhasil bergabung ke pesta. Ternyata, Bishop sudah ada di sana. Hartley berdansa dengannya agar tidak menarik perhatian. Sotto Voce melihat mereka dan mengajak Bishop berdansa.
Mereka berhasil melaksanakan rencana mereka. Saat berada di depan pintu ruangan brankas, Das muncul dan menodongkan senjatanya. Namun Hartley dan Booth berhasil masuk ke dalam ruangan brankas dan menguncinya dari dalam.
Entah bagaimana, Bishop sudah berada di dalam dan mereka pun bertarung. Voce masuk bersama para penjaga. Ternyata Voce bersekutu dengan Bishop, dan mereka menangkap Hartley dan Booth.
Bishop menginterogasi Hartley untuk mengetahui keberadaan telur ketiga. Saat Voce hampir mencekik Hartley, Booth mengatakan bahwa telur itu ada di piramida di Kairo. Voce dan Bishop merayakan keberhasilan mereka dengan minum sampanye. Rupanya Bishop sudah mencampuri sampanye tersebut hingga membuat Vote pingsan. Bishop pun pergi sambil membawa telur kedua.
Vote siuman dari pingsannya. Namun dia belum benar-benar pulih. Dia menembak liar ke arah Hartley dan Booth. Hartley dan Booth berhasil melepaskan diri dari borgol mereka. Saat mereka menemukan pintu keluar, ternyata mereka berada di sebuah arena matador. Setelah beberapa saat berjuang menghindari serudukan banteng, mereka berhasil kabur keluar arena.
Keduanya naik kereta. Booth mengakui bahwa dia telah berbohong tentang lokasi telur ketiga. Booth kemudian menceritakan sedikit sejarah tentang telur ketiga. Telur itu pernah ditemukan oleh seorang kolektor seni nazi bernama Rudolph Zeich. Zeich menyembunyikan semua artefaknya di suatu tempat di Argentina. Booth kemudian mengetahui bahwa jam tangan yang sangat dicintai ayahnya sebenarnya adalah kunci untuk menemukan brankas tempat telur disimpan.
Di dalam sebuah hutan di Argentina, mereka menemukan jalan menuju lemari besi besar yang berisi banyak artefak curian. Mereka pun menemukan telur itu. Namun Bishop tiba-tiba muncul. Muncul pula Das dan tim agennya. Baku tembak pun terjadi. Booth, Hartley, dan Bishop kabur dengan mobil tua melewati gua bekas tambang.
Ternyata ujung gua adalah air terjun dan ketiganya pun jatuh ke dasarnya. Booth yang selamat mengambil telur tapi dia tidak menemukan Hartley. Tidak ingin membiarkan Hartley mati, Booth kembali masuk ke dalam air untuk menyelamatkannya, tapi ternyata Hartley baik-baik saja. Bishop berenang ke tepian, tetapi saat Hartley akan menangkapnya, mereka malah berciuman. Mereka kemudian mengungkapkan bahwa selama ini Hartley bekerja sama dengan Bishop, karena mereka adalah pasangan yang telah merencanakan pencurian telur dari awal. Mereka menggunakan Booth untuk membawa mereka ke telur ketiga. Mereka meninggalkan Booth yang diborgol ke pohon sebelum melarikan diri.
Hartley dan Bishop pergi ke Kairo untuk menghadiri pernikahan putri miliarder dan menyerahkan telurnya. Das dan timnya tiba dan menangkap sang miliarder, sementara Hartley dan Bishop pergi dengan santai karena uang sudah berada di tangan mereka.
Hartley dan Bishop sedang berada di atas kapal ketika Booth tiba-tiba muncul. Dia memberi tahu Hartley dan Bishop bahwa dia sudah memberi tahu Das tentang persekongkolan mereka. Dia juga memberi tahu bahwa uang mereka sebesar $300 juta sudah dibekukan. Booth menawarkan bekerja sama dengannya untuk aksi berikutnya yang lebih besar, atau dia akan membiarkan mereka ditangkap. Hartley dan Bishop pun terpaksa menyetujuinya. Das dan timnya datang terlambat, mereka sudah kabur. Dia kembali ke kantornya dan mengeluarkan Red Notice pada ketiganya.
Mereka bertiga akhirnya tiba di Paris untuk melakukan aksi yang lebih besar, targetnya: Louvre.
