Di suatu tempat tersembunyi di pegunungan Kolombia…
Alma Madrigal bercerita suatu kisah pada cucunya, Mirabel, tentang awal terbentuknya keluarga mereka. Dulu, Alma pernah menikah dengan seorang pria bernama Pedro. Mereka memiliki tiga orang anak. Tapi mereka harus meninggalkan rumah mereka karena diserang para penjahat. Demi melindungi keluarganya, Pedro terbunuh pada kejadian itu. Tapi dari tragedi itu, sebuah lilin yang dibawa Alma mengeluarkan sebuah cahaya mantra yang menghasilkan energi sihir. Sihir itu menciptakan sebuah rumah (Casita) untuk Alma dan keluarganya serta menganugerahi anak-anaknya dengan kekuatan sihir. Kekuatan sihir mereka akan muncul saat mereka menyentuh kenop pintu kamar saat mereka dewasa.
Mirabel yang kini telah dewasa membantu keluarganya bersiap-siap, karena sepupu kecilnya, Antonio hari ini akan mengadakan upacara penganugerahan karunia sihirnya. Di luar rumah, beberapa anak mendatangi Casita untuk bertanya kepada Mirabel mengenai keluarganya. Mirabel menjelaskan kisah keluarganya. Ibunya, Julieta memiliki kekuatan untuk menyembuhkan orang dengan makanannya, dan dia menikah dengan Agustin. Mirabel memiliki dua saudara perempuan yaitu Luisa, yang memiliki kekuatan super, dan Isabela, seorang gadis yang “sempurna” yang dapat membuat bunga bermekaran di mana saja. Bibinya, Pepa menikah dengan Felix. Pepa memiliki kekuatan untuk mengubah cuaca berdasarkan emosinya. Mereka memiliki tiga anak yaitu Dolores, yang dapat mendengar dari jarak jauh, Camilo, yang bisa berubah bentuk, dan Antonio. Satu lagi pamannya yang bernama Bruno, yang memiliki kemampuan melihat masa depan. Tapi saat ini Bruno menghilang dan keluarganya tidak suka membicarakannya. Mirabel selalu berusaha menghindar saat anak-anak menanyakan tentang kemampuan sihirnya. Tapi Dolores memberi tahu mereka bahwa Mirabel tidak mendapat karunia sihir.
Mirabel memberi Antonio hadiah sebelum upacara berupa boneka harimau karena dia adalah penyayang binatang. Hubungan Mirabel dengan Isabela kurang akur. Mirabel merasa Isabela menjadi sombong karena semua orang melihatnya sebagai gadis yang sempurna.
Keluarga itu kemudian berkumpul saat Antonio melangkah ke pintu kamar barunya dan menyentuh kenopnya. Pintu bersinar, dan seekor burung Tukan hinggap di lengan Antonio. Antonio mengerti apa yang dikatakan burung itu, yang berarti dia telah diberi karunia bisa berbicara dengan binatang.
Mirabel dengan sedih keluar sendirian. Dia mengingat hari upacara pemberiannya dan pintu itu menghilang begitu saja. Dia tidak mendapatkan karunia sihir. Dia ingin bisa menjadi istimewa seperti anggota keluarganya yang lain. Tiba-tiba, sebuah genting jatuh dan ubin lantai mulai retak. Lilin juga tampak mulai padam. Mirabel kembali untuk memperingatkan keluarganya, tetapi saat mereka memeriksanya, semuanya kembali normal. Mereka mengira Mirabel hanya ingin membuat keributan tanpa alasan. Mereka pun kembali berpesta bersama penduduk desa.
Malamnya, Mirabel mengendap-endap menaiki genting untuk memeriksa lilinnya. Tiba-tiba Alma muncul dari balik jendela dan mengucapkan sebuah harapan. Dia mengenang Pedro dan menyadari bahwa Casita sedang tidak baik-baik saja. Dia berdoa semoga diberi petunjuk untuk menyelamatkannya.
Keesokan harinya, Mirabel bertanya kepada Dolores apakah tadi malam dia mendengar sesuatu yang mencurigakan. Dolores memberi tahu Mirabel bahwa semalaman dia mendengar mata Luisa berkedut. Keluarga itu kemudian berkumpul untuk makan siang sambil membicarakan tetangga mereka, Mariano Guzman yang ingin melamar Isabela.
Mirabel kemudian mengikuti Luisa melakukan tugasnya membantu penduduk desa. Luisa bertindak seolah-olah semuanya baik-baik saja karena dia sangat kuat, tapi kemudian dia menjelaskan bahwa dia selalu tertekan demi membuktikan bahwa dia adalah yang terkuat. Dia juga mengeluh tak bisa bersantai dan melakukan apa yang dia sukai. Mirabel pun memeluknya saat sadar bahwa Luisa selama ini memendam bebannya. Luisa lalu mengakui bahwa dia merasa lemah saat Mirabel menyebutkan retakan di Casita. Luisa menyuruhnya pergi ke menara Bruno yang ada di rumah untuk menemukan lebih banyak jawaban.
Mirabel menyelinap ke kamar Bruno yang sudah tidak dihuni lagi. Dia menemukan tangga yang sangat tinggi dan menaikinya. Dia memasuki sebuah gua dan menemukan pecahan penglihatan Bruno. Mirabel menyatukan potongan-potongan itu dan melihat gambar dirinya. Gua mulai runtuh dan berjatuhan. Mirabel mengambil semua pecahan dan berlari keluar kamar Bruno.
Mirabel kembali ke kamarnya. Dia bertemu Pepa sedang mengemasi barang-barang Antonio yang sudah pindah kamar. Selama ini Antonia memang sekamar dengan Mirabel. Mirabel lalu bertanya tentang Bruno, tetapi Pepa dan Felix, serta seluruh keluarga dan bahkan penduduk kota, menolak untuk membahas soal itu. Mereka menceritakan bahwa setiap kali Bruno mendapat penglihatan, maka semua akan menjadi kenyataan dan membawa hal buruk bagi semua orang. Bahkan, Bruno memberi tahu Pepa pada hari pernikahannya bahwa “hari itu sepertinya akan hujan”, yang menyebabkan terjadinya badai besar.
Mirabel menyatukan potongan-potongan penglihatan yang dia ambil di kamar Bruno dan melihat dirinya berdiri di depan Casita yang tampak rusak parah. Agustin tiba-tiba memasuki kamarnya dan melihat penglihatan itu. Dia lalu memperingatkan Mirabel untuk tidak memberi tahu siapa pun tentang apa yang dilihatnya. Sial bagi mereka, Dolores mendengar semuanya.
Keluarga Madrigal berkumpul saat Mariano dan orang tuanya berkunjung untuk acara lamaran. Saat di meja makan, Mirabel berusaha terus mengawasi Dolores agar tidak membocorkan kejadian di kamarnya. Dolores memang terkenal paling tidak bisa menyimpan rahasia. Namun keadaan segera berubah saat hewan-hewan Antonio mencuri dan menyatukan kepingan penglihatan Bruno. Casita kembali retak-retak dan kekuatan keluarga menjadi kacau. Camilo tidak bisa mengendalikan perubahan wujudnya, Pepa menyebabkan badai di dalam rumah, Luisa bahkan tidak mampu menyeret piano, dan Isabela secara tidak sengaja membuat sulur bunga yang meninju wajah Mariano. Acara tersebut langsung batal.
Mirabel melihat tikus-tikus mengambil dan membawa pecahan penglihatannya. Mirabel mengikutinya dan menemukan tempat persembunyian Bruno yang ternyata tinggal di balik dinding Casita. Selama ini keluarga percaya bahwa dia pergi menghilang, tapi rupanya dia tinggal di belakang dinding dapur sehingga tikus dapat membawakannya makanan.
Mirabel meminta bantuannya, tetapi dia tidak mau karena dia tahu penglihatannya selalu membuat orang tidak bahagia. Bruno menceritakan bahwa sebenarnya Alma sudah mengkhawatirkan sihir mereka sejak hari upacara pemberian hadiah Mirabel.
Antonio tiba-tiba muncul karena tikus-tikus Bruno memberi tahu dia apa yang terjadi. Dia menyarankan untuk menggunakan kamarnya saat melakukan ritual penglihatan. Bruno akhirnya setuju untuk berbagi penglihatan dengan Mirabel. Dalam penglihatan mereka, masih terlihat gambaran Maribel yang berdiri di depan Casita yang retak. Tapi gambaran yang baru muncul saat Mirabel menyaksikan kupu-kupu. Diperlihatkan juga dia berdiri di depan lilin dan memeluk seseorang, yang ternyata adalah Isabela. Bruno lalu menduga bahwa itulah kuncinya, yaitu dengan dia memeluk Isabela. Mirabel awalnya menolak untuk memeluk Isabela, tetapi dia harus melakukannya jika itu untuk menyelamatkan Casita.
Mirabel pergi ke kamar Isabela dan berusaha memeluknya, tetapi Isabela masih marah pada Mirabel. Dia menyeret Mirabel keluar dengan tanaman merambat, dan semakin marah saat Mirabel menyebutnya “egois”. Isabela mengungkapkan bahwa dia harus selalu memperlihatkan citra yang sempurna demi keluarga dan bahwa dia bahkan tidak ingin bertunangan dengan Mariano tapi tetap akan melakukannya demi keluarga. Lalu tanpa sengaja dia menumbuhkan kaktus, yang menggambarkan sebagai sesuatu yang tidak cantik, tapi dia masih menemukan keindahan di dalamnya. Dia pun kagum pada dirinya sendiri bahwa ternyata dia bisa menciptakan yang lebih dari bunga mawar. Amarah Isabela pun reda dan mereka akhirnya berpelukan di depan lilin seperti yang digambarkan oleh penglihatan itu.
Alma datang ke Casita dan melihat Isabela diselimuti warna bunga-bunga yang berbeda. Alma kemudian murka kepada Mirabel dan mengatakan bahwa dialah penyebab Casita menjadi rusak dan sihir mereka mulai menghilang. Dia menganggap Mirabel sengaja mengacaukan semuanya karena hanya dia yang tidak mendapat karunia. Tapi Mirabel membantah bahwa harapan tinggi Alma sendirilah yang menghancurkan mereka. Lantai mulai retak lebih parah, dan Casita mulai runtuh. Mirabel dengan cepat berusaha menyelamatkan lilinnya. Casita menggunakan kekuatan terakhirnya untuk melindungi Mirabel saat dia benar-benar runtuh. Keluarga Madrigal hancur karena kehilangan rumah mereka dan sihir juga menghilang dari seluruh desa.
Mirabel melarikan diri ke sungai. Dia menangis sendiri. Alma mendekatinya. Dia lalu menceritakan bahwa di sinilah dia kehilangan Pedro. Hatinya sangat hancur hingga keajaiban sihirnya muncul. Dia juga mengakui bahwa dia berusaha terlalu keras untuk melindungi sihir dan mempertahankan apa yang membuat keluarganya istimewa. Tapi dia kehilangan prinsip sebenarnya tentang sebuah keluarga.
Mirabel kemudian melihat kupu-kupu yang dia lihat dari penglihatan Bruno di tengah sungai. Dan akhirnya mereka pun berpelukan. Bruno tiba-tiba muncul dengan menunggang kuda dan ibunya memeluknya untuk pertama kalinya setelah bertahun-tahun.
Ketiganya kembali ke rumah dan dengan bantuan penduduk desa, mereka mulai membangun kembali Casita. Bruno bersatu kembali dengan keluarga. Julieta dan Pepa sangat senang melihatnya lagi. Mariano akhirnya jatuh cinta pada Dolores, karena Dolores selalu mendengar apa yang dia katakan setiap malam menjelang tidurnya.
Saat rumah kembali berdiri, mereka memberi kenop pintu yang mereka buat untuk Maribel. Begitu Maribel memasangnya ke pintu depan, Casita dan semua keajaiban kembali. Seluruh penduduk desa merayakannya, dan Keluarga Madrigal berkumpul untuk berfoto dengan keluarga lengkap.
