Di sebuah gudang kosong di Kota New York, John Wick (Keanu Reeves) sedang berlatih dengan keras untuk menghadapi musuh-musuhnya. Tak lama kemudian, datanglah The Bowery King (Laurence Fishburne) membawa jas anti-peluru untuk John. Dia bertanya, “Apakah kamu siap untuk membantai?”. John pun hanya menjawab “Iya.”
Di film sebelumnya, John sedang diburu oleh High Table karena telah melanggar peraturan. Status John menjadi “excommunicado” karena ia telah membunuh orang di dalam Hotel Continental yang merupakan tempat netral yang diawasi oleh High Table. John pura-pura mati ditembak Winston, sebagai rencana Winston untuk menyelamatkan John dari buruan High Table. Kemudian John diselamatkan oleh The Bowery King dan sekarang ia sudah mulai pulih.
High Table adalah organisasi yang menaungi semua kriminal di dunia, seperti penjahat, pembunuh bayaran, mafia, dan sebagainya. Semua kriminal tunduk kepada High Table. High Table juga memiliki hotel di beberapa negara yang bernama Hotel Continental. Hotel ini sengaja dibuat untuk para kriminal yang berada di bawah naungan High Table dan bersifat netral. Ketika seorang kriminal berada di hotel tersebut, maka tidak boleh ada keributan apalagi sampai pembunuhan.
John tiba di Maroko. Dia sedang berada di tengah gurun pasir memburu anak buah The Elder. John dengan cepat menghabisi mereka satu per satu. Setelah itu, John akhirnya bertemu dengan The Elder. John meminta agar status excommunicado-nya dicabut dan cincin yang pernah diambil oleh The Elder dikembalikan. Namun, dengan tegas, Elder menolak permintaan John. Elder mengatakan bahwa cincin itu sudah dibuang. John kemudian membunuh The Elder sebelum pergi.
Kembali ke New York, seorang pria tua mendatangi Charon, resepsionis hotel. Pria itu ternyata adalah The Harbinger, petinggi High Table yang baru menggantikan The Elder. Pria itu meminta agar dia dipertemukan dengan Winston, selaku Manager Hotel Continental Amerika. Tak lama kemudian, Winston bertemu dengan The Harbinger dan diberitahu bahwa ketua High Table yang baru adalah seorang pria bernama Marquis De Gramont yang berasal dari Jerman.
The Harbinger memberikan sebuah kotak berisi jam pasir yang akan meledakkan hotelnya jika pasir itu habis. Ia berniat akan memecat Winston karena Winston tidak membunuh John Wick, melainkan membantunya untuk melarikan diri. The Harbinger memberikan waktu satu malam kepada Winston untuk menyelesaikan masalah ini.
Besoknya, Winston dan Charon mengunjungi Marquis di sebuah gedung. Di sana, Marquis mengungkapkan kekecewaannya kepada Winston karena telah membantu John Wick. Winston kemudian bersumpah bahwa ia sudah menembak John, tapi ia tidak tahu apakah John telah meninggal atau tidak.
Marquis tidak mau mendengar alasan apa pun dari Winston. Baginya, Winston adalah penghianat High Table. Tidak lama kemudian, jam pasirnya habis dan sebagai konsekuensinya, gedung Hotel New York Continental dihancurkan. Marquis dengan kejam juga membunuh Charon sebagai peringatan agar Winston tidak melanggar High Table lagi.
Di Paris, seorang pembunuh buta bernama Caine (Donnie Yen) berdiri di taman sementara putrinya, Mia (Aimee Kwan), memainkan biola di taman tersebut. Caine dipanggil oleh The Marquis untuk membunuh John Wick, karena saat ini hanya Caine yang mengetahui keberadaannya.
Awalnya, Caine menolak karena John Wick adalah sahabat baiknya di masa lalu. Namun, Marquis mengatakan bahwa ia telah menculik putri Caine dan akan membunuhnya jika Caine menolak. Mendengar ancaman itu, Caine akhirnya menuruti perintah Marquis dan berjanji akan membunuh John Wick.
John pergi ke Hotel Osaka Continental yang dikelola oleh teman lamanya, Shimazu Koji (Hiroyuki Sanada) dan putrinya, Akira (Rina Sawayama), menjadi resepsionisnya.
Seorang pelacak yang biasa dipanggil Mr. Nobody yang akan check-in diterima oleh Akira. Akira meminta Nobody untuk tidak membawa anjingnya masuk ke dalam hotel. Namun, Nobody menolak karena anjing tersebut adalah bagian dari hidupnya dan ia tidak ingin meninggalkannya sendirian. Akhirnya, Akira membiarkan Nobody check-in dengan anjingnya.
Sementara itu, di lantai atas, Koji menemui John Wick yang telah sembunyi di hotel selama beberapa hari. Koji mengungkapkan bahwa dia adalah sahabat John dan telah menganggapnya seperti adiknya sendiri. Koji juga memberitahu John bahwa Hotel Continental di New York telah dihancurkan oleh Marquis, si Ketua High Table yang baru.
Mendengar hal itu, John teringat dengan nasib Winston, namun Koji menenangkan John bahwa Winston baik-baik saja. Oleh karena itu, Koji meminta John untuk tetap tinggal di hotel dan tidak keluar, karena Marquis bisa saja mencarinya di hotel tersebut.
Tangan kanan Marquis yang bernama Chidi dan anak buahnya tiba-tiba muncul di ruangan bawah untuk mencari keberadaannya. Akira yang tidak tahu apa-apa langsung menghubungi ayahnya yang langsung turun.
Koji berbohong dan mengatakan bahwa tidak ada John Wick, namun Chidi tidak percaya. Ternyata, Caine yang membocorkan keberadaan John Wick. Terungkap juga bahwa Koji dan Caine adalah sahabat karena sama-sama berasal dari Asia.
Pasukan High Table menyerang melalui lantai atas hotel. Koji terpaksa harus mundur, sedangkan Akira yang sangat terkejut melihat John Wick. Mereka melawan pasukan High Table. Meskipun sempat terjadi perdebatan, namun mereka harus melawan dan menghabisi mereka semua.
Di lantai bawah, Caine terlihat sangat tangguh meskipun ia buta. Di sisi lain, John Wick berhasil menyelamatkan Koji dan Akira. Koji meminta John untuk segera pergi ke stasiun kereta untuk meninggalkan kota ini. Akhirnya mereka pun berpisah. Ketika akan keluar, John bertemu dengan Caine, sehingga pertarungan tak terelakkan. Awalnya, John akan menghabisi Caine, namun ia mengurungkan niatnya karena bagaimanapun Caine adalah sahabatnya. John dan Caine bertarung sebentar sebelum akhirnya John berhasil kabur.
Di tengah-tengah baku tembak Nobody tiba-tiba muncul dan membunuh beberapa penembak yang mengejar John. Dia mengatakan bahwa harga kepal John sebesar $20 juta terlalu murah sehingga dia saat ini membantu John. John tidak mengerti apa maksud dari Nobody, sehingga ia memilih untuk pergi dan tidak ingin menyia-nyiakan waktu.
Saat Koji dan Akira sedang berlari keluar, mereka bertemu dengan Caine. Koji menyadari bahwa Akira terluka dan memintanya istirahat sementara dirinya menghadapi Caine. Mereka terlibat dalam pertarungan pedang dan pada akhirnya, Caine membunuh si Manager, sahabatnya sendiri. Akira marah melihat ayahnya yang sudah tidak bernyawa lagi. Caine meminta maaf karena dia melakukan semua ini dengan sangat terpaksa. Dia kemudian meminta Akira pergi sebelum pasukan High Table yang lain datang.
John Wick tiba di stasiun dan menaiki kereta. Tak lama kemudian, Akira juga memasuki kereta. Akira merasa kecewa karena ayahnya tewas melindungi John. Dia meminta John untuk membunuh Caine, atau dia yang akan melakukannya. Setelah itu, mereka berpisah dan kereta berangkat.
Beberapa hari setelah peristiwa sebelumnya, John sudah berada di Amerika dan mendatangi Winston yang sedang berada di makam sahabatnya. John langsung menanyakan siapa Ketua High Table saat ini, dan Winston menjawab bahwa namanya Marquis dan tinggal di Paris. John berniat untuk memburu Marquis, namun Winston melarangnya dan meminta agar John melakukan hal ini dengan cara yang lebih cerdik.
Sementara itu, Winston bertemu dengan Bowery King, karena mereka berdua tahu bahwa masih dekat dengan John membuat mereka menjadi target. Di tempat lain, The Harbinger berbicara dengan Marquis tentang pembantaian yang tidak perlu di Continental Osaka, namun Marquis mengatakan bahwa hal tersebut diperlukan tidak hanya untuk membunuh John Wick, tetapi juga untuk menghancurkan rumor bahwa John Wick tidak bisa disentuh dan tidak bisa dibunuh.
Kemudian, Nobody mengunjungi Marquis dan menuntut kontrak senilai $23 juta untuk membunuh John. Marquis merespons dengan menusuk tangannya dan memaksanya untuk memilih antara menarik pisau atau menarik tangannya untuk melihat di mana ambisinya. Nobody menarik tangannya, yang membuat telapak tanggannya terpotong di antara jari-jarinya, dan The Marquis setuju untuk memenuhi permintaannya.
John bertemu dengan Winston di makam Charon. Winston percaya bahwa John bisa dengan mudah menghabisi Marquis, tetapi akan ada lagi Ketua High Table yang akan memburu John seperti sekarang. John bertanya apakah Winston punya cara lain, dan Winston meminta John untuk menyelesaikan masalah ini dengan tradisi lama yaitu berduel satu lawan satu. Namun, John mengatakan bahwa cara ini hanya untuk orang yang memiliki keluarga di bawah naungan High Table, sedangkan dia tidak memiliki keluarga sama sekali.
Winston kemudian meminta John untuk menemui keluarga lamanya, meskipun John sedang dalam kondisi tidak disukai oleh keluarganya itu. Winston menyarankan agar John meminta maaf dan meminta segel dari keluarganya untuk diajukan kepada petinggi High Table, agar mereka tahu bahwa John masih mempunyai keluarga yang di bawah naungan High Table. Dengan begitu, petinggi High Table akan menerima tantangan duel dari John dan Winston siap untuk menjadi pembimbingnya.
John pergi ke Ruska Roma di Berlin, di mana ia disambut dengan tembakan shotgun oleh pendeta sebelum diikat dengan tali gantungan di lehernya. Ia bertemu dengan saudara angkatnya, Katia (Natalia Tena), yang marah pada John karena membunuh The Elder yang menyebabkan Marquis memerintahkan eksekusi ayahnya, Pyotr, yang sebenarnya mendukung John dalam duel. John menawarkan bantuan untuk menebus kesalahannya dan Katia memintanya mencari seorang anggota German High Table bernama Killa (Scott Atkins), orang yang membunuh ayahnya. Akhirnya John menyetujui permintaan Katia.
Lalu, diantar oleh tangan kanan Katia, John menuju ke bar milik Killa. Sesampainya di sana, John langsung bertemu dengan Killa. Namun tiba-tiba Caine muncul. John menanyakan mengapa Caine memburunya padahal mereka bersahabat. Caine menjawab bahwa semua ini demi putrinya yang diculik oleh Marquis.
Tidak lama setelah itu, John juga bertemu dengan Nobody dan anjingnya. Ternyata saat itu Nobody juga sedang memburu John, karena Marquis menawarkan 25 juta dolar kepada siapa saja yang berhasil menghabisi John. Namun, dengan santai, Killa malah mengajak mereka bermain kartu, dan pemenangnya berhak menghabisi John. Tapi dengan tegas, John mengatakan bahwa dirinya yang akan membantai mereka.
Ternyata kedatangan Caine dan Nobody bukanlah untuk memburu John, melainkan membantu John. Mereka setuju jika John menantang duel Marquis dengan tradisi lama. Pada akhirnya, John berhasil mengejar Killa yang bersembunyi di tengah keramaian orang dan menghabisinya dengan sangat brutal. John bahkan mengambil gigi emas Killa untuk diberikan kepada Katia sebagai bukti. Katia merasa puas dan mengukuhkannya kembali sebagai bagian dari anggota keluarga serta memberikan dukungan untuk dilaksanakan duel.
Winston mengunjungi Marquis dengan dokumen tantangan resmi dari John untuk duel. Meskipun Marquis mencoba menolak, Winston mengingatkannya bahwa ia masih terikat dengan High Table dan adat istiadatnya. Jika John menang, John tidak akan lagi dikejar oleh excommunicado dan hotel Continental-nya akan dibangun kembali seperti semula. Jika Marquis menang, John Wick akan tewas, dan Marquis juga bisa menghabisi Winston sebagai pembimbing John Wick.
Keesokan harinya, John Wick mengunjungi Marquis dan langsung menunjukkan segel di lengannya kepada The Harbinger yang hadir di sana. Caine juga sudah hadir sebagai pembimbing yang dipilih Marquis. Mereka membicarakan aturan dan ketentuan untuk duel. The Harbinger akan bertindak sebagai wasit, dan menggunakan kartu khusus untuk menentukan jenis duel. Dan jenis duel yang dipilih adalah tembak-tembakan satu lawan satu.
The Harbinger menjelaskan bahwa masing-masing akan memiliki tiga kesempatan menembak. Tembakan pertama akan dilakukan dari jarak 20 meter, kedua maju 10 langkah, dan ketiga maju lagi 5 langkah. Setelah itu, The Harbinger akan menentukan pemenangnya. Marquis langsung mewakilkan duel ini kepada Caine sebagai pembimbingnya. Duel akan dilaksanakan di atas gereja Sacre-Coeur, Paris besok pagi pukul 6:20. Jika John terlambat atau tidak datang, maka John akan dinyatakan kalah.
Namun pada malam itu, Marquis menggunakan cara curang. Dia meningkatkan harga kepala John Wick menjadi 26 juta dollar, dengan harapan akan ada lebih banyak pembunuh bayaran yang akan membunuhnya malam itu.
Sebelum jam 6 pagi, para pembunuh bayaran terlihat berkumpul untuk memburu John Wick. John menaiki perahu bersama Winston dan Bowery King. Bowery King memberikan pistol terbaiknya. Setelah itu, John pun turun menuju gereja yang menjadi lokasi duel.
Begitu John berjalan, para pembunuh bayaran mengincarnya hingga pertarungan satu lawan banyak pun terjadi. John berhasil kabur menggunakan mobil, namun ia dikejar oleh Chidi. Mobil John harus terguling dan akhirnya ia harus menghadapi Chidi. Bukan hanya itu, John juga harus kembali diburu oleh para pembunuh bayaran lainnya.
Nobody muncul kembali dan membantu John. Bersama-sama, mereka berhasil kabur menggunakan motor. Di tengah perjalanan, John masuk ke dalam gedung untuk menghindari banyaknya pembunuh bayaran, namun sayangnya John tetap ketahuan sehingga terjadi lagi pertempuran. Pada akhirnya, John berhasil melarikan diri dengan melompat dari atas jendela.
Singkat cerita, John sudah ada di depan gereja. Namun, untuk sampai ke lokasi duel, John harus menaiki 220 anak tangga. Baru beberapa langkah, John harus berhadapan dengan banyak sekali anak buah Marquis sehingga terjadi lagi pertempuran.
Ketika John sudah berada di tangga yang kedua 200, tiba-tiba Chidi datang dan langsung menendang John hingga terpental lagi ke lantai bawah. Di bawah, terlihat Caine yang akan naik ke atas. Saat Caine melihat John yang sudah tidak berdaya, ia pun membantu John. Pada akhirnya, Caine dan Nobody membantu John menghabisi Chidi dan semua anak buahnya.
John berhasil tiba di lokasi duel tepat waktu. Duel pun dimulai. Tembakan pertama mereka sama-sama terkena di bagian lengannya. Mereka maju 10 langkah untuk tembakan kedua. John tertembak di bagian pundak sementara Caine terkena di bagian perut. Kemudian maju 5 langkah untuk memulai duel terakhir. Dan inilah yang terjadi: John terkapar karena terkena tembakan cukup parah.
Marquis melihat hal tersebut dan dengan cepat merebut pistol Caine dan mengatakan bahwa sekarang Caine sudah bebas jika ingin membawa putrinya. Marquis mendekati John Wick dan berniat akan menghabisinya. Namun, Winston mengatakan bahwa John belum menembakkan pistolnya, sehingga John masih punya kesempatan satu kali menembak. Marquis menyadari kesalahannya namun terlambat, John menembak kepalanya hingga tewas.
Harbinger kemudian mengumumkan bahwa baik John maupun Caine telah dibebaskan dari kewajiban mereka kepada The High Table. Dia juga mengangkat kembali Winston menjadi manajer Hotel Continental.
John berjalan menuruni tangga. Namun di tengah jalan, dia tidak kuat lagi. Dia duduk dan terbaring. John pun teringat kenangan bersama Helen, istrinya, hingga akhirnya John Wick pun tewas.
Winston dan Bowery King menguburkan John di samping Helen.
Credit scene: Caine pergi untuk menemui Mia yang sedang bermain biola di taman. Tidak jauh dari tempat dia berada, Akira mendekat dan menghunus pisaunya.
Film ini didedikasikan untuk Lance Reddick.
