Setelah selamat dari pembantaian di Woodsboro, sekelompok remaja memulai hidup baru di New York. Namun, harapan mereka pupus ketika sosok Ghostface kembali muncul dan melanjutkan teror berdarah yang belum berakhir.
Film dibuka di New York City. Seorang perempuan bernama Laura Crane sedang menunggu teman kencannya, Reggie, di sebuah bar. Reggie mengaku tersesat dan meminta untuk meneleponnya. Laura dan “Reggie” mulai bercanda soal kencan pertama dan pekerjaan Laura sebagai dosen kajian film, khususnya film-film slasher.
Laura membahas berbagai formula umum dalam film slasher populer. Lalu Reggie memintanya keluar sebentar agar ia bisa tahu posisi Laura. Laura pun keluar dan berjalan ke sebuah gang gelap, karena Reggie mengatakan bahwa ia juga sedang melewati gang. Saat berada di sana, Laura tiba-tiba mendengar suara Ghostface. Ghostface mengejeknya karena jatuh ke klise film horor: berjalan sendirian di gang gelap. Setelah itu, Ghostface menikam Laura dengan brutal hingga tewas.
Namun kemudian Ghostface membuka topengnya. Ternyata pembunuhnya adalah Jason Carvey.
Jason berjalan kembali ke asramanya. Di jalan, ia bertemu Tara Carpenter, yang sedang menuju pesta mahasiswa. Tara dan kakaknya, Sam, kini tinggal di New York untuk kuliah bersama Chad dan Mindy.
Sesampainya di kamar asrama, Jason mencari teman sekamarnya, Greg. Ia lalu menerima telepon dari “Greg”, tetapi suara yang terdengar justru suara Ghostface. Di kamar mereka ada semacam tempat pemujaan kecil yang didedikasikan untuk Ghostface dan film-film “Stab”. Terungkap bahwa Laura adalah dosen mereka, dan Jason kesal karena nilai makalahnya tentang Dario Argento buruk.
Jason dan Greg ternyata berencana membunuh Sam dan Tara untuk menyelesaikan “film” yang dulu ingin dibuat oleh Richie Kirsch. Namun “Greg” di telepon menyuruh Jason mencarinya. Jason akhirnya menemukan potongan tubuh Greg yang disimpan di dalam kulkas. Ghostface yang asli kemudian muncul dan menikam Jason. Jason sempat berkata bahwa ia harus menyelesaikan film Richie, tetapi Ghostface menjawab, “Siapa peduli soal film?”
Sementara itu, Sam sedang menjalani sesi terapi dengan Dr. Christopher Stone. Ia masih belum sepenuhnya pulih dari pembantaian terakhir di Woodsboro. Beredar rumor bahwa Sam sebenarnya dalang di balik pembantaian itu, karena ia adalah anak Billy Loomis, lalu menyalahkan Richie dan Amber Freeman. Dr. Stone tampak tidak nyaman ketika Sam mengaku sempat merasa puas setelah membunuh Richie, karena Richie sudah mengkhianatinya dan mencoba membunuh Sam serta Tara.
Sam kemudian kembali ke apartemen yang ia tempati bersama Tara, teman-temannya, Quinn Bailey, dan Ethan Landry. Quinn memberi tahu Sam bahwa Tara tetap pergi ke pesta mahasiswa meski sudah dilarang. Sebelum pergi mencari Tara, Quinn menyadari Sam diam-diam memperhatikan tetangganya, Danny. Namun setelah kejadian dengan Richie, Sam belum siap untuk berpacaran lagi.
Di pesta, Mindy sedang bersama pacarnya, Anika Kayoko. Mereka melihat Tara yang sangat mabuk hampir naik ke lantai atas bersama seorang mahasiswa mabuk bernama Frankie. Tara bersikeras bahwa ia melakukannya atas kemauan sendiri, tetapi Mindy, Anika, dan Chad tetap turun tangan. Chad dan Frankie akhirnya berkelahi, sampai Sam datang dan menyetrum Frankie di bagian kemaluan dengan taser.
Mereka membawa Tara keluar dari pesta. Tara marah karena merasa Sam terlalu ikut campur dalam hidupnya. Ia merasa Sam masih terlalu takut dengan kejadian masa lalu. Tak lama kemudian, sekelompok perempuan melecehkan Sam, melempar minuman ke arahnya, dan memanggilnya pembunuh.
Ketika mereka kembali ke apartemen, Chad menenangkan Tara. Terlihat mulai ada ketertarikan di antara mereka. Quinn juga mencoba membantu Tara. Ia bercerita bahwa ia pernah kehilangan seorang saudara laki-laki, dan ayahnya yang seorang polisi menjadi sangat protektif setelah itu.
Di sisi lain, Sam diam-diam berhubungan dengan Danny. Hubungan itu sudah berlangsung selama berbulan-bulan, tetapi Sam tidak ingin Tara dan teman-temannya tahu karena semua trauma yang sudah terjadi. Kemudian mereka semua menonton berita dan mengetahui kasus pembunuhan Jason, Greg, serta Laura. Mereka sadar bahwa Ghostface telah kembali.
Sam ingin membawa Tara pergi dari kota, tetapi Tara menolak kabur. Mindy dan Chad juga merasa situasinya mencurigakan. Lalu ayah Quinn, Detektif Wayne Bailey, menelepon dan meminta bicara dengan Sam. Ternyata ada seseorang yang mencuri SIM Sam dan meletakkannya di lokasi pembunuhan Jason dan Greg. Bailey meminta Sam datang ke kantor polisi.
Saat Sam berjalan menuju kantor polisi, Tara mengikutinya. Sam kemudian menerima telepon dari nomor Richie. Dengan ragu, ia menjawab. Di ujung telepon terdengar suara Ghostface yang menuduh Sam bertanggung jawab atas pembantaian terakhir di Woodsboro.
Ghostface muncul dan mencoba menikam Tara, tetapi Sam mendorongnya. Kakak beradik itu lari ke sebuah minimarket. Ghostface menyusul mereka dan membunuh dua pelanggan. Pemilik toko mencoba menembaknya dengan shotgun, tetapi Ghostface menyerangnya lebih dulu, menikamnya, lalu merebut senjatanya dan menembaknya sampai mati.
Ghostface memburu Sam dan Tara di dalam toko. Mereka berhasil menjatuhkan rak ke arah Ghostface lalu berlari keluar saat polisi tiba. Namun saat polisi sampai, Ghostface sudah kabur lewat pintu belakang dan meninggalkan topengnya.
Sam dan Tara dibawa ke kantor polisi untuk bertemu Bailey. Bailey kemudian diberi tahu bahwa FBI ikut menangani kasus ini dan mengirim penyintas Ghostface lainnya, Kirby Reed. Kirby mengenal Sam sejak SMA dan memahami trauma yang mereka alami karena sama-sama pernah menjadi korban Ghostface.
Saat Sam dan Tara keluar dari kantor polisi, mereka dikerumuni wartawan, termasuk Gale Weathers. Sam dan Tara kini membenci Gale karena Gale menulis buku tentang pembantaian Richie dan Amber, padahal sebelumnya ia berjanji tidak akan melakukannya. Gale juga menyebut Sam sebagai orang yang “tidak stabil” dan “terlahir sebagai pembunuh”.
Sam mencoba memukul Gale, tetapi Gale berhasil menghindar karena pernah belajar dari Sidney. Namun Tara kemudian memukul Gale secara tiba-tiba. Gale mencoba menjelaskan diri dan mengatakan bahwa Sidney memilih tidak terlibat kali ini demi keselamatan suami dan anak-anaknya. Sam lalu menyindir Gale dengan bertanya bagaimana perasaan Dewey jika tahu apa yang telah Gale lakukan.
Dr. Stone berada di rumahnya ketika ia mendengar suara di pintu. Saat ia membuka pintu, Ghostface sudah ada di sana. Ghostface memecahkan kaca pintu, menghantam kepala Stone ke jeruji, lalu menikam wajahnya hingga tewas. Setelah itu, Ghostface masuk ke rumah dan mencuri berkas pasien milik Sam.
Mindy kemudian mengumpulkan Chad, Sam, Tara, Quinn, Anika, dan Ethan untuk membahas motif Ghostface kali ini serta aturan baru yang sedang mereka hadapi. Menurut Mindy, ini bukan lagi sekadar sekuel atau “sekuel dari requel”, tetapi sudah menjadi sebuah franchise penuh.
Mereka kini berada di kota baru, taruhannya lebih besar, dan tersangkanya lebih banyak. Bahkan para penyintas dari pembantaian sebelumnya juga bisa dicurigai. Mindy juga mengatakan bahwa seperti James Bond, Tony Stark, atau Luke Skywalker, status sebagai “karakter utama” tidak menjamin seseorang akan selamat.
Bailey berbicara dengan Kirby. Topeng yang ditinggalkan di lokasi pembunuhan Dr. Stone ternyata milik Roman Bridger, saudara tiri Sidney dan satu-satunya Ghostface yang bekerja sendirian tanpa partner. Mereka mencoba mencari kaitan antara sembilan pembunuh Ghostface sebelumnya. Kirby pernah berhadapan dengan sepupu Sidney, Jill Roberts, dan rekannya Charlie Walker, yang dulu menikam Kirby dan meninggalkan bekas luka.
Di apartemen, kelompok itu menonton berita tentang pembunuhan Stone. Sam kini menjadi tersangka utama karena video dari para perempuan menyebalkan di pesta sebelumnya viral. Sam memberi tahu Tara betapa beratnya menerima kebencian seperti itu. Chad dan Mindy lalu menegaskan bahwa mereka semua menyayangi Sam. Chad menyebut mereka sebagai “core four”, empat inti yang bertahan bersama.
Dari seberang gedung, Danny melihat Ghostface berada di kamar Quinn. Ia mencoba memperingatkan Sam, yang baru saja memberi tahu teman-temannya bahwa ia dan Danny diam-diam berhubungan. Namun Sam mengabaikan telepon Danny.
Tak lama kemudian, mereka mendengar suara Quinn seolah sedang diserang Ghostface. Sam, Mindy, Anika, dan yang lain mendekati pintu. Ghostface melempar mayat Quinn ke arah mereka. Ia juga telah membunuh pria yang sedang bersama Quinn. Tara dan Chad berhasil keluar, sementara Ghostface menyerang Sam, Mindy, dan Anika.
Ghostface menikam bahu Mindy dan perut Anika. Anika terluka parah dan hampir kehabisan darah. Sam menyerang Ghostface dengan tempat pisau, tetapi semua pisaunya sudah hilang.
Saat Tara menyadari tiga temannya masih di atas, ia dan Chad kembali. Sam, Mindy, dan Anika mengurung diri di kamar Quinn. Danny melihat mereka dari apartemennya dan memasang tangga agar mereka bisa menyeberang ke tempatnya.
Sam berhasil menyeberang lebih dulu. Mindy ingin Anika menyeberang dulu karena Anika terluka parah, tetapi Anika merasa terlalu lemah. Mindy akhirnya menyeberang. Saat Anika mencoba menyeberang, Ghostface masuk dan mengguncang tangga. Sam berusaha meraih tangan Anika, tetapi Ghostface menjatuhkan tangga. Anika terjatuh dan wajahnya terbentur keras ke tempat sampah hingga tewas. Mindy menangisi kematian pacarnya.
Polisi datang, dan Bailey berduka atas kematian Quinn. Ia bersumpah akan membungkam siapa pun pelakunya. Sam dan Tara menyampaikan belasungkawa sebelum Kirby dan Gale datang. Gale mengatakan bahwa ia menemukan sesuatu yang harus mereka lihat. Chad dan Mindy juga mulai mencurigai Ethan karena ia tidak ada saat serangan terjadi, meski Ethan mengaku punya alibi.
Gale membawa mereka ke sebuah lokasi yang disewa Jason dan Greg. Tempat itu adalah museum di bioskop tua yang terbengkalai. Museum tersebut didedikasikan untuk para pembunuh Ghostface sebelumnya, lengkap dengan topeng, jubah, senjata, daftar korban, dan senjata yang digunakan untuk membunuh mereka.
Kirby melihat pisau yang dulu digunakan Charlie untuk menikamnya. Sementara itu, Sam terpaku menatap topeng dan jubah Billy yang disimpan dalam kotak kaca. Mindy dan Kirby sempat akrab karena sama-sama menyukai film horor. Tara kemudian keluar karena tidak sanggup terus terlibat dalam warisan pembunuhan Ghostface. Sam mengatakan kepada Gale bahwa kehadirannya kembali dalam hidup Tara justru membuat keadaan Tara semakin buruk.
Mereka lalu menyusun rencana untuk menangkap Ghostface dengan melacak lokasi teleponnya. Ghostface kembali menelepon Sam dari nomor Richie. Kirby melacak panggilan itu ke sebuah gedung apartemen. Sam dan Tara sadar bahwa itu berarti Ghostface sedang mengincar Gale.
Sam dan Tara mencuri kendaraan Bailey lalu menuju ke sana. Sementara itu, Ghostface menelepon Gale saat Gale sedang bersama pacarnya. Ghostface mengatakan bahwa ini pertama kalinya Gale berbicara langsung dengan sang pembunuh. Gale yakin siapa pun Ghostface kali ini, ia akan mati seperti yang lain.
Ghostface mengejek Gale soal kematian Dewey, lalu membunuh pacar Gale dan melempar tubuhnya menembus kaca. Ia menyerang Gale, tetapi Gale bersembunyi dan mengambil pistolnya. Gale menembak ke arah pintu. Ghostface tetap berhasil melukai Gale beberapa kali, tetapi Gale menjatuhkannya ke meja kaca hingga ia sempat pingsan.
Saat Gale hendak mengambil pisau Ghostface, Ghostface mengambil pecahan kaca dan menusuk perut Gale. Sebelum ia memberikan serangan terakhir, Sam dan Tara datang dan menembakinya. Ghostface pun kabur. Gale kehilangan kesadaran saat paramedis datang dan membawanya pergi.
Di luar, Sam berkumpul dengan Tara, Chad, dan Mindy. Sam merasa satu-satunya cara mengakhiri semua ini adalah membiarkan Ghostface menemukannya dan membunuhnya, agar orang-orang yang ia sayangi selamat. Dengan bantuan Kirby, mereka sepakat menjebak Ghostface di museum dengan memancingnya ke sana. Mereka menghubungi Bailey untuk memberitahukan rencana itu.
Mereka pergi menggunakan kereta bawah tanah. Danny ikut karena ingin membantu Sam. Mindy tertinggal karena kerumunan Halloween yang sangat ramai, tetapi ia naik kereta berikutnya bersama Ethan, yang masih ia curigai.
Sam, Tara, Chad, dan Danny menjadi paranoid karena ada banyak orang New York berpakaian seperti Ghostface. Di kereta Mindy, Ghostface menyerangnya dan menikamnya dua kali. Setelah Ghostface menghilang, Ethan menolong Mindy keluar dan meminta bantuan petugas kereta. Mindy kecewa karena sekali lagi ia salah menebak siapa pembunuhnya.
Yang lain tiba di museum, tetapi Sam meminta Danny tetap di luar karena ia belum bisa sepenuhnya mempercayainya. Saat mereka menunggu untuk menjebak Ghostface, Sam menerima telepon dari Bailey. Bailey mengatakan bahwa Kirby tidak stabil dan sudah dipecat dari FBI beberapa bulan sebelumnya.
Sam pun mengira Kirby adalah Ghostface. Ia berlari bersama Tara dan Chad. Tara dan Chad kemudian berduaan dan mulai merasa nyaman satu sama lain. Mereka berciuman, tetapi tiba-tiba Ghostface datang dan menikam punggung Tara. Chad melawan Ghostface, sampai Ghostface kedua muncul dan ikut menikam Chad berkali-kali. Tara berlari menuju Sam.
Kirby muncul untuk membantu, tetapi Sam dan Tara masih mengira ia pembunuhnya. Bailey datang dan menembak Kirby. Saat itulah terungkap bahwa Bailey adalah salah satu Ghostface. Dua Ghostface lain muncul. Untuk pertama kalinya, ada tiga pembunuh Ghostface sekaligus.
Ghostface pertama membuka topengnya dan ternyata adalah Ethan. Ghostface kedua awalnya dikira Mindy, tetapi saat dibuka, ternyata ia adalah Quinn yang masih hidup. Ketiganya ternyata satu keluarga: ayah, anak perempuan, dan anak laki-laki.
Quinn adalah orang yang menyebarkan rumor bahwa Sam bertanggung jawab atas pembantaian sebelumnya. Bailey membeli gedung bioskop untuk dijadikan museum dengan memakai nama Jason dan Greg. Motif mereka adalah balas dendam kepada Sam, karena Sam telah membunuh Richie. Mereka adalah keluarga Richie.
Museum itu sebenarnya milik Richie. Bailey tidak sepenuhnya memahami obsesi Richie terhadap film, tetapi ia tetap mendukung ambisi pembuatan film anaknya. Keluarga itu bersiap membunuh Sam dan Tara. Namun Sam mulai mengejek mereka dengan menyebut Richie sebagai pria kekanak-kanakan yang menyedihkan. Quinn terpancing emosi, memberi kesempatan Tara untuk menyerangnya. Sam menikam Ethan lalu kabur bersama Tara.
Sam dan Tara berlari ke balkon. Tara hampir jatuh dan masih diserang Ethan, sementara Quinn memojokkan Sam. Tara meminta Sam melepaskannya. Sam memberi Tara pisau sebelum menjatuhkannya. Tara menusuk mulut Ethan dan memutar pisaunya.
Sam mengejek Quinn karena kehilangan satu lagi saudara psikopat. Quinn menyerang Sam, tetapi Sam menembaknya tepat di kepala. Bailey murka karena semua anaknya tewas. Namun Sam sudah kehabisan peluru. Mereka berlari saling menyerang dan jatuh dari balkon.
Bailey kemudian sadar dan mendengar Sam memanggilnya dengan alat pengubah suara Ghostface. Sam sudah menjebaknya. Ia lalu menikam Bailey berkali-kali dengan brutal. Sebelum Bailey mati, Sam mengatakan bahwa meskipun ayahnya adalah seorang pembunuh, ia lebih baik dari ayahnya. Karena Bailey telah mengusik keluarganya, Sam memberikan serangan terakhir dengan menusukkan pisau ke mata Bailey.
Sam dan Tara akhirnya berdamai setelah hubungan mereka sempat renggang. Momen itu terganggu ketika Ethan yang ternyata belum mati mencoba menyerang untuk terakhir kalinya. Kirby kemudian menghabisinya dengan televisi yang dulu digunakan Sidney untuk membunuh Stu. Danny datang bersama sekelompok polisi.
Kelompok itu mendapat perawatan medis. Tara sempat mengira Chad mati, tetapi Chad dibawa keluar dalam keadaan terluka namun masih hidup. Tara kembali menciumnya. Chad merasa lega karena mereka masih menjadi “core four” ketika Mindy datang. Mindy kecewa karena kali ini ia sebenarnya benar soal siapa pembunuhnya, tetapi malah melewatkan monolog motif jahat mereka.
Sebelum pergi, Sam membuka tasnya dan terlihat bahwa ia mengambil topeng Ghostface milik ayahnya. Sam lalu menjatuhkan topeng itu di jalan sebelum bergabung dengan Tara dan berjalan kembali ke tengah kota.
