Saat Ghostface kembali meneror kota tempat Sidney Prescott memulai hidup baru, putrinya menjadi target berikutnya. Demi melindungi keluarganya, Sidney harus menghadapi kembali mimpi buruk masa lalu untuk mengakhiri teror berdarah itu sekali dan untuk selamanya.
Film dibuka di Woodsboro. Sepasang kekasih, Scott dan Madison, datang ke bekas rumah Stu Macher. Rumah itu kini sudah berubah menjadi AirBnB bertema Ghostface, lengkap dengan sejarah kelam pembunuhan yang dulu dilakukan Stu dan Billy Loomis, serta tragedi terbaru yang melibatkan Amber Freeman dan Richie Kirsch.
Scott terlihat sangat antusias karena ia penggemar berat film horor. Sebaliknya, Madison merasa tidak nyaman sejak awal. Suasana rumah itu terlalu menyeramkan baginya, apalagi ada patung Ghostface dengan sensor gerak yang membuatnya semakin tegang.
Tak lama kemudian, pemilik rumah menelepon mereka dan memberi beberapa pertanyaan trivia film horor, seperti tradisi Ghostface. Awalnya semua terasa seperti bagian dari pengalaman menginap. Namun suasana berubah ketika Madison menerima telepon di ponselnya sendiri. Dari seberang sana terdengar suara Ghostface yang mengancam akan membunuhnya. Madison mengira itu hanya lelucon Scott.
Ternyata bukan.
Ghostface asli muncul dan langsung menyerang Scott. Ia menikam Scott dua kali di dada, lalu menancapkan pisau ke kepalanya. Madison panik dan berlari ke lantai atas. Saat Ghostface mengejarnya, Madison sempat berhasil membuatnya jatuh dari pinggir lantai. Namun sialnya, ia justru jatuh tepat ke arah pisau Ghostface.
Setelah itu, Ghostface menyiram tubuh Madison dan seluruh rumah dengan bensin. Ia lalu membakar Madison hidup-hidup bersama rumah tersebut.
Sementara itu, di Pine Grove, Indiana, Tatum Evans sedang dikunjungi pacarnya, Ben Brown. Momen mereka terganggu oleh ibu Tatum, Sidney Prescott, yang jelas punya alasan kuat untuk tidak mudah percaya pada siapa pun, terutama pacar anaknya. Sidney kini berusaha menjalani hidup baru yang jauh dari Woodsboro bersama Tatum dan suaminya, Mark Evans, seorang polisi.
Keesokan harinya, Tatum berangkat sekolah bersama dua sahabatnya, Chloe Parker dan Hannah Thurman, setelah dijemput Ben. Di tempat lain, Sidney pergi bekerja ke kafe yang ia kelola. Di sana, ia bertemu tetangganya, Jessica Bowden, dan putranya, Lucas. Lucas ingin mewawancarai Sidney soal masa lalunya yang selalu berhubungan dengan para pembunuh bertopeng. Saat sedang bekerja, Sidney melihat seorang pria mencurigakan yang terus memperhatikannya sambil mengambil kopi.
Di sekolah, Tatum mengikuti latihan drama. Namun guru dramanya, Mr. Willis, mengkritik aktingnya karena dianggap kurang bersemangat, padahal perannya hanya seekor anjing yang berkata “guk”. Ia bahkan membandingkan Tatum dengan Sidney, sesuatu yang jelas terasa tidak adil. Chloe, Hannah, dan Ben pun mencoba menghiburnya.
Di kantornya, Sidney menerima telepon dari Ghostface. Awalnya ia tidak terlalu panik. Setelah bertahun-tahun menghadapi teror serupa, Sidney sudah jauh lebih tangguh. Namun keadaan berubah ketika si penelepon mengaku sebagai Stu, yang seharusnya sudah mati setelah kepalanya tertimpa televisi.
Lewat panggilan video, sosok itu terlihat lebih tua dan penuh bekas luka. Ia menunjukkan bahwa dirinya sedang berada di luar gedung teater SMA Tatum. Sidney langsung menghubungi Mark dan bergegas ke sekolah.
Di gedung teater, Hannah masih tergantung dengan kabel panggung ketika Ghostface menyelinap masuk. Ia membunuh teknisi bernama Aaron dengan menggorok lehernya. Setelah itu, Ghostface menyiksa Hannah dengan mengayunkannya menggunakan kabel. Ia menyayat lengan dan kaki Hannah, lalu mengangkat pisau saat tubuh Hannah terayun turun. Hannah pun tewas dengan cara yang sangat mengerikan.
Sidney tiba dan hanya bisa melihat akibat dari serangan itu. Ia sempat mencoba menembak Ghostface, tetapi si pembunuh berhasil kabur. Polisi kemudian memeriksa Tatum dan teman-temannya, yang masih sangat terguncang oleh kematian Hannah.
Sesampainya di rumah, Sidney ingin membawa Mark dan Tatum pergi secepat mungkin. Tatum lalu menyinggung namanya sendiri. Ia tahu bahwa ia dinamai dari sahabat lama Sidney yang dulu menjadi korban Billy dan Stu. Namun Tatum menegaskan bahwa ia tidak ingin menjadi korban. Ia ingin menjadi orang yang melawan.
Tak lama kemudian, Ghostface muncul setelah menyelinap lewat loteng. Ia menodongkan pisau ke arah Tatum, membuat Sidney dan Mark langsung berusaha melindunginya. Mark dilempar jatuh dari tangga, sementara Sidney membawa Tatum ke ruang aman dan menyelundupkannya keluar lewat celah di balik dinding.
Sidney dan Mark kemudian melawan Ghostface hingga ke jalan. Saat Ghostface berada di luar, ia tiba-tiba ditabrak oleh sebuah van. Pengemudinya ternyata Gale Weathers, yang datang bersama dua anak magang barunya, Chad dan Mindy.
Sidney dan Gale akhirnya bertemu lagi setelah Sidney memilih tidak terlibat dalam pembantaian di New York. Mereka membuka topeng Ghostface dan menemukan bahwa pembunuh itu adalah Karl Allen Gibbs, pria mencurigakan yang sebelumnya dilihat Sidney di kafe. Tidak ada yang tahu apa hubungannya dengan Sidney, atau kenapa ia menggunakan sosok Stu untuk memancingnya.
Sidney dan Gale kemudian mengetahui bahwa Gibbs kabur dari Rumah Sakit Jiwa Fallbrook.
Mereka pun mengunjungi Fallbrook dan bertemu seorang petugas bernama Marco. Marco menunjukkan kamar Gibbs. Ia juga mengenali foto Stu sebagai pasien bernama “John Doe”, seseorang yang disebut mengalami hilang ingatan akibat cedera kepala berat. Dari situ, Sidney dan Gale menyusun rencana untuk memancing “Stu” keluar. Caranya, Sidney akan melakukan wawancara langsung dengan Gale di televisi.
Sementara itu, di rumah keluarga Evans, Mark sedang sendirian. Ghostface tiba-tiba menyerangnya. Ia membungkus tubuh Mark dengan plastik, lalu menikamnya berkali-kali.
Tatum kemudian berkumpul dengan Chloe, Ben, Lucas, Chad, dan Mindy di bar tempat Chloe bekerja. Karena situasi makin kacau, semua orang kini bisa dicurigai. Mindy mulai menjelaskan “aturan” untuk pembantaian kali ini. Menurutnya, Ghostface kali ini memakai nostalgia sebagai senjata untuk menyerang Sidney secara emosional.
Mindy mencurigai Lucas karena pembawaannya terasa menyeramkan. Ben juga tidak luput dari kecurigaan karena ia cukup paham teknologi untuk membuat deepfake Stu dan menakut-nakuti Sidney.
Sidney akhirnya menjalani wawancara langsung yang ditonton Tatum dan teman-temannya. Namun wawancara itu mulai tidak nyaman ketika Gale menyinggung anak-anak Sidney, termasuk dua anak lainnya yang sedang tinggal bersama ibu Mark. Sidney pun menghentikan wawancara tersebut.
Namun “Stu” tetap menelepon. Ia mengatakan bahwa dirinya berada di luar bar tempat Tatum berada. Sidney langsung bergegas pergi.
Tak lama kemudian, lampu di bar padam.
Chloe diserang Ghostface di dapur. Saat berusaha melawan, Chloe mencoba menikam Ghostface, tetapi pisaunya justru mengenai bahu Chad. Ghostface lalu menyayat perut Mindy dan meninggalkan si kembar dalam keadaan terluka sebelum mengejar Chloe.
Ghostface membunuh Chloe dengan menyeretnya melintasi bar. Tubuh Chloe menghantam deretan gelas hingga pecahan kaca menancap di lehernya. Setelah itu, Ghostface menyerang Lucas. Ia menikam perut Lucas, lalu menghantamkan kepalanya ke gagang keran bar hingga tewas.
Tatum mencoba kabur bersama Ben. Namun ia terkejut ketika melihat Ben ternyata pernah membuat video deepfake menggunakan wajah Stu. Tatum langsung mengira Ben adalah Ghostface. Dalam kepanikan, ia memukul Ben hingga pingsan dengan laptopnya.
Namun Ghostface yang asli justru muncul dan menemukan Tatum.
Tatum berlari ke jalanan yang kosong karena kota sedang memberlakukan jam malam. Ben berhasil menyusulnya, dan Tatum meminta maaf karena sempat menuduhnya. Namun sebelum mereka bisa benar-benar aman, Ghostface muncul dan menikam Ben sampai tewas.
Tatum nyaris tidak punya waktu untuk berduka. Ia terus berlari sampai tiba di kafe milik Sidney. Di sana, ia menghubungi ibunya. Sidney memberi tahu bahwa ada pistol di kantor.
Tatum masuk dan mengunci diri, berusaha mencegah Ghostface masuk. Dengan bantuan kamera keamanan, Sidney memandu Tatum untuk menembak Ghostface menembus dinding. Tembakan itu berhasil menjatuhkan Ghostface untuk sementara. Namun saat Tatum keluar untuk memeriksa, Sidney melihat lewat kamera bahwa ada Ghostface kedua yang muncul dan membantu menculik Tatum.
Si pembunuh kemudian menelepon Sidney dan menyuruhnya datang ke rumahnya sendiri.
Sidney tiba di rumah dan menyadari bahwa Ghostface memang menggunakan teknologi AI untuk menciptakan video palsu dengan wajah Stu. Bukan hanya Stu, ia juga menggunakan wajah para Ghostface lama seperti Nancy Loomis dan Roman Bridger. Bahkan wajah Dewey ikut digunakan hanya untuk menyiksa Sidney secara emosional.
Di dalam rumah, Sidney melihat Ghostface pertama menodongkan pisau ke Tatum. Saat topengnya terbuka, terungkap bahwa ia adalah Marco. Ghostface kedua lalu menyeret Mark keluar. Mengejutkannya, Mark ternyata masih hidup. Ghostface kedua kemudian membuka identitasnya: Jessica.
Jessica mengungkapkan motifnya. Ia mengaku terinspirasi oleh Sidney dan memoarnya untuk menjadi seorang petarung. Inspirasi itu mendorongnya membunuh suaminya yang kasar. Namun Jessica kecewa karena Sidney tidak ikut hadir dalam pembantaian di New York. Karena itu, ia memancing Sidney kembali.
Tujuan Jessica adalah menjadikan Tatum sebagai “final girl” baru dengan cara membunuh Sidney.
Mark yang masih bertahan berhasil membebaskan Tatum. Tatum segera berlari, sementara Sidney menembak Marco tepat di kepala hingga tewas. Setelah itu, Sidney mengejar Jessica dan bertarung dengannya. Sidney menikam Jessica berkali-kali, sampai Tatum akhirnya menembaknya.
Sayangnya, tembakan itu tidak mengenai kepala. Jessica kembali bangkit.
Sidney dan Tatum lalu menembaknya berkali-kali sampai Jessica benar-benar tumbang dan wajahnya hancur.
Mark kemudian dibawa ke rumah sakit. Gale datang bersama Chad dan Mindy, yang seperti biasa lagi-lagi berhasil selamat dari serangan mematikan. Gale dan Sidney akhirnya berdamai. Gale bahkan memberi kesempatan kepada Mindy untuk membawakan laporan berita.
Setelah semuanya mereda, Sidney berbicara dengan Tatum. Ia menjelaskan alasan kenapa putrinya diberi nama seperti sahabat terbaiknya dulu. Penjelasan itu membuat Tatum merasa lebih kuat dan lebih tenang.
Akhirnya, Sidney dan Tatum pergi ke rumah sakit untuk menemui Mark.
