Tara Carpenter (Jenna Ortega) sendirian di rumah ketika teleponnya berdering. Dia mengangkatnya, saat itu dia juga sedang chat dengan temannya, Amber Freeman (Mikey Madison). Orang yang menelpon itu mulai menanyakan tentang film horor yang disukai Tara. Tara menjawab, dia suka film “The Babadook”, “Hereditary”, dan “The Witch”. Lalu orang itu bertanya tentang film “Stab”, terutama film aslinya. Suara orang itu menjadi seperti mengancam dan ternyata dia sudah mengambil alih HP Amber. Dia juga mengatakan bahwa saat ini dia sedang duduk di luar kamar Amber. Dia mengajak bermain game 3 pertanyaan dan mengancam akan membunuh Amber jika Tara tidak menjawab pertanyaan dengan benar.
Tara salah menjawab pertanyaan terakhir, dan pembunuh yang dikenal sebagai Ghostface mulai masuk ke rumahnya. Tara membuka pintu dan Ghostface menusuk perutnya. Ghostface berhasil masuk ke dalam dan menusuk Tara serta mematahkan kakinya. Polisi tiba dan Ghostface melarikan diri meninggalkan Tara yang terluka parah.
—
Di Modesto, kakak perempuan Tara, Sam (Melissa Barrera) sedang bersama dengan pacarnya Richie Kirsch (Jack Quaid), saat menerima telepon dari teman Tara, Wes Hicks (Dylan Minnette). Wes memberitahukan bahwa Tara telah diserang. Sam dan Richie pun menuju ke Woodsboro sambil membicarakan film “Stab” dan apakah ada hubungannya dengan kejadian itu.
Di SMA Woodsboro, Amber, Wes, Liv, kakak beradik Chad dan Mindy sedang ngobrol membicarakan tentang apa yang dialami Tara dan juga membahas kembalinya Sam. Agak jauh dari mereka, Vince Schneider, mantan Liv sedang berdiri mengawasi mereka, meski sekarang Liv sudah pacaran dengan Chad. Ternyata Wes adalah putra Judy Hicks, mantan wakil sheriff yang sekarang sudah menjadi sheriff Woodsboro. Wes kemudian mendapat SMS dari Tara mengatakan bahwa dia sudah siuman dan mereka pergi menjenguknya.
Sam dan Richie tiba di rumah sakit dan bertemu teman-teman Tara di kamarnya. Tara merasa senang bertemu Sam, karena sudah lima tahun dia pergi dari Woodsboro. Tara meminta semua temannya untuk meninggalkan ruangan, menyisakan Sam dan Richie.
Teman-teman Tara berkumpul di tempat biliar dan berbincang tentang Sam dan dan kondisi keluarga mereka. Vince datang dan mencoba menggoda Liv lagi. Chad pun kesal dan menghadangnya. Tiba-tiba Vince mengeluarkan pisau. Bartender yang melihatnya pun segera mengusirnya. Saat sedang kencing, Vince mobilnya mobilnya dinyalakan dan dia pun memeriksanya. Tapi dia tidak menemukan siapapun di dalam mobil. Tiba-tiba Ghostface muncul di belakangnya dan menusuk lehernya. Vince pun tewas tanpa sempat melawan.
Sam dan Richie masih di rumah sakit bersama Tara. Sam pergi ke pantry untuk meminum obatnya. Dia berhalusinasi melihat pembunuh Woodsboro asli, Billy Loomis. Billy mengatakan bahwa dia tahu kenapa serangan ini terjadi dan semua ini ada hubungannya dengan Sam. Sam kemudian menerima telepon dari Ghostface. Sam malah menantangnya dan tiba-tiba Ghostface muncul menyerangnya. Dia melarikan diri dan bertemu seorang petugas, tapi saat petugas mendatangi pantry, Ghostface sudah tidak ada.
Judy datang dan berbicara dengan Sam, Tara, Richie, dan Amber. Judy terlihat menaruh kecurigaan terhadap Richie. Judy menyarankan Sam dan Richie meninggalkan kota di pagi hari. Sam kemudian meminta Richie dan Amber pergi agar dia bisa berbicara dengan Tara. Sam mengungkapkan kepada Tara bahwa ketika dia berusia 13 tahun, dia berada di loteng rumah lama mereka. Dia menemukan buku harian yang ditulis ibunya dan mengira itu tentang ayah mereka. Saat itulah Sam mengetahui bahwa dia sebenarnya adalah anak Billy Loomis. Saat dia menanyakan pada ibunya tentang hal itu, ayahnya mendengarnya lalu pergi meninggalkan mereka. Sam merasa bersalah dan ketakutan, dan akhirnya kabur dari rumah karena takut dia akan berakhir seperti Billy.
Tara pun marah, kenapa baru sekarang Sam memberitahunya setelah dia menelantarkannya. Dia pun menyuruh Sam untuk meninggalkan kamarnya. Sam menyuruh Richie kembali ke Modesto, tapi Richie bersikeras untuk tinggal bersamanya sampai mereka yakin Tara aman. Sam kemudian mengatakan bahwa mereka perlu mencari seseorang untuk membantu mereka.
Sam dan Richie mengunjungi rumah mantan Sheriff Dewey Riley, yang tinggal sendirian dan telah berpisah dari Gale Weathers. Dewey memberi waktu 2 menit Sam dan Richie untuk berbicara. Dewey menduga bahwa si pembunuh terinspirasi oleh film “Stab” pertama, maka ada 3 aturan yang harus mereka ikuti agar bisa selamat. Pertama, jangan pernah percaya pada hubungan percintaan. Kedua, kejadiannya selalu berhubungan dengan masa lalu. Yang ketiga, pembunuhnya adalah salah satu dari teman-teman sendiri.
Setelah memberi saran, Dewey tetap menolak untuk membantu dan mengusir mereka. Dia kemudian menelepon Sidney Prescott, yang kini telah menikah dan memiliki anak. Dia senang mendengar kabar dari Dewey. Tapi saat Dewey mengatakan bahwa pembunuhan di Woodsboro terjadi lagi, Sidney menolak untuk ikut campur dan menginjakkan kaki di Woodsboro.
Setelah mempertimbangkan kembali, Dewey akhirnya mau membantu Sam dan Richie. Mereka pergi ke rumah Chad dan Mindy, yang ternyata mereka adalah keponakan Randy Meeks. Mindy juga penggemar film seperti pamannya. Yang lain juga ikut bergabung di tempat itu. Sam kemudian menjelaskan bahwa dia adalah putri Billy. Dia juga mengungkapkan hubungan pembunuhan itu dengan pembunuhan asli beberapa tahun lalu yang dijadikan film “Stab” pertama. Amber mengatakan bahwa dia tahu bahwa Vince adalah keponakan Stu Macher, kaki tangan Billy.
Mindy menduga si pembunuh sedang melakukan “re-quel” (reboot DAN sekuel) dari film “Stab”, karena banyak fans berat dari franchise “Stab” yang kecewa dengan film “Stab 8”. Wes khawatir ibunya akan menjadi korban berikutnya karena Judy adalah bagian dari cerita “Stab”. Ketika Mindy menuduh bahwa Sam mungkin adalah pembunuhnya, dia pun kesal dan kembali ke motelnya.
Judy memesan makanan lewat telepon, lalu pergi untuk mengambilnya. Dalam perjalanan ke sana, dia ditelepon oleh Ghostface, yang mengancam akan membunuh Wes. Dia pun segera kembali ke rumah sambil menyalakan sirine mobilnya. Dia berusaha menelepon Wes, tapi Wes sedang mandi. Saat sampai di halaman, dia dicegat dan ditikam berulang kali oleh Ghostface.
Di dalam rumah, Wes selesai mandi dan menyiapkan jus jeruk sesuai pesan ibunya. Dia mendengar suara dan melihat pintu depannya terbuka. Dia pun menutupnya. Namun saat dia berbalik, Ghostface sudah berada di sana dan menusuk tenggorokannya.
Sam dan Dewey sampai di TKP. Gale juga muncul dan memarahi Dewey karena tidak pernah membalas SMSnya. Dewey berkata kepada Gale bahwa dia terpaksa pensiun dari pekerjaannya setelah mereka berpisah dan mulai minum-minum.
Sam menelepon Richie, mengabari tentang pembunuhan itu. Lalu dia melihat deputi rumah sakit yang menjaga kamar Tara sedang berada di TKP. Dia pun segera menyadari bahwa tidak ada orang di rumah sakit yang menjaga Tara. Dia pun bersama Dewey menuju ke sana.
Di rumah sakit, Tara mendengar sesuatu. Dia berusaha keras untuk naik kursi roda. Lampu tiba-tiba mati, dan Tara keluar untuk mencari bantuan. Namun di resepsionis dia menemukan penjaga telah dibunuh dan senjatanya diambil. Dia kembali ke kamarnya untuk bersembunyi. Dia mencoba menelepon saat seseorang membuka pintu. Tara pun memukulnya dengan gagang telepon. Ternyata Richie yang datang untuk memeriksa Tara sesuai permintaan Sam. Tiba-tiba Ghostface muncul dan menyerang Richie.
Tara berusaha melarikan diri dari kamar dengan kursi rodanya. Sementara itu, sambil membuntuti Tara, Ghostface menelepon Sam untuk memilih apakah Tara atau Richie yang akan mati. Tara terjatuh dari kursi rodanya. Saat Ghostface hendak menikamnya, Sam dan Dewey muncul. Dewey menembak Ghostface, namun Ghostface berhasil kabur. Sam kemudian membopong Tara menuju ke lift disusul Dewey dan Richie. Tiba-tiba Ghostface muncul lagi dan menyerang Dewey. Dewey berhasil menembak Ghostface. Mereka pun segera masuk lift, namun Dewey tetap tinggal untuk memastikan Ghostface sudah mati.
Dewey akan menembak Ghostface ketika teleponnya mendadak berbunyi. Ghostface tiba-tiba bangkit dan menyerang. Dia menikam Dewey di perut dan punggungnya. Dewey pun tewas. Gale kemudian tiba dan hancur saat melihat mayat Dewey sedang didorong keluar memasuki ambulan.
Sidney kembali ke Woodsboro setelah mendengar kematian Dewey. Dia bertemu kembali dengan Gale. Sam membawa Tara keluar kamar. Mereka bertemu Gale dan Sidney di lobi. Sidney menawarkan bantuan tapi Sam menolak dan mengatakan bahwa dia akan membawa Tara keluar dari Woodsboro. Sidney mengatakan kepadanya bahwa melarikan diri tidak akan pernah menyelesaikan masalah, tapi Sam tetap bersikeras. Sidney kemudian memberi tahu Gale bahwa dia memasang pelacak di mobil Sam, dan mereka pun membuntutinya.
Dalam perjalanan, Tara memberi tahu Sam bahwa dia kehilangan inhalernya. Dia mengatakan bahwa Amber memiliki satu cadangan untuknya. Mereka pun mampir dahulu ke rumah Amber. Rupanya di rumah Amber sedang mengadakan pesta untuk mengenang Wes. Chad, Mindy, dan Liv juga ada di sana. Mereka memutar film “Stab” pertama di TV. Liv bermesraan di sofa dengan Chad, tetapi Chad takut kalau-kalau Liv adalah pembunuhnya. Liv pun kesal dan meninggalkan Chad. Chad cemas ketika Liv tidak membalas pesannya. Saat dia pergi mencarinya ke luar rumah, ikon berbagi lokasi muncul. Tapi ternyata itu adalah ulah Ghostface yang menipu Chad untuk memancingnya. Ghostface menyerang dan menghabisinya.
Sam dan yang lainnya pun tiba. Mereka menyuruh yang lainnya untuk meninggalkan pesta, kecuali teman-teman terdekat mereka. Liv kembali dan Mindy memberitahunya bahwa Chad mencarinya. Liv bilang kalau dia tidak bertemu Chad, membuat Mindy curiga padanya. Muak dituduh sebagai pembunuh, Liv berharap agar Mindy adalah korban berikutnya karena karakter “ahli” biasanya terbunuh. Mindy tidak menggubrisnya dan terus menonton “Stab” pertama.
Sidney yang melacak mobil Sam menyadari bahwa mereka berhenti di rumah yang dulu merupakan TKP pembunuhan Billy. Dia segera menelpon Sam dan menyuruh segera pergi dari rumah itu. Sementara itu, Mindy menonton adegan “Stab” di mana karakter Randy tidak menyadari bahwa si pembunuh ada di belakangnya. Dan saat Mindy menoleh ke belakang, Ghostface berada tepat di belakangnya. Dia menikam lehernya tetapi terhenti saat Sammasuk. Ghostface melarikan diri, Amber masuk bersama Tara dan mengira Sam yang menyerang Mindy.
Richie pun masuk. Lalu Liv muncul setelah dia menemukan Chad di luar. Tangan Liv berlumuran darah, yang membuat tuduhan mengarah padanya. Dia membantah bahwa dia bukan pembunuhnya, tapi tiba-tiba Amber mengeluarkan pistol dan menembak kepalanya. Mereka semua kemudian kabur dari ruangan itu.
Sidney dan Gale tiba di rumah. Mereka mendengar teriakan dari dalam rumah dan menyiapkan senjata mereka. Amber keluar dan berpura-pura telah diserang, tetapi mereka tahu itu jebakan. Amber menembak Gale dan berlari kembali ke rumah. Sidney menyuruh Gale pergi ke rumah sakit karena tertembak perutnya, namun dia tidak mau. Dia ingin mengakhiri semua ini demi Dewey.
Sidney masuk dan menembak setiap pintu, jaga-jaga jika Ghostface bersembunyi di baliknya. Dia akhirnya menembak kaki Richie yang saat itu sedang bersembunyi. Sam menemukan Tara diikat di dalam lemari, tetapi kemudian berpikir sejenak karena teringat perkataan Richie bahwa selalu ada dua pembunuh. Dia menduga Tara adalah yang kedua karena dialah yang membuatnya kembali ke Woodsboro.
Amber dengan memakai Ghostface menyerang Sidney. Mereka terjatuh dari lantai atas dan perebutan senjata pun terjadi. Sam meraih senjatanya, tapi kemudian Richie menikamnya dari samping, dan terungkaplah siapa pembunuh kedua. Dia bahkan mengatakan bahwa dialah yang mengambil inhaler Tara sehingga mereka harus ke rumah Amber. Dia juga menunjukkan alat untuk mengubah suaranya.
Richie dan Amber membawa Sidney, Gale, dan Sam ke dapur dan bersiap membunuh mereka. Tapi sebelumnya, mereka menjelaskan motif mereka – mereka sangat tidak puas dengan film “Stab” terakhir karena sangat menyimpang dan tidak ada hubungannya dengan film aslinya. Mereka memutuskan untuk membuat “re-quel” mereka sendiri dengan membawa kembali karakter asli (Sam sebagai putri pembunuh asli), bersama dengan protagonis asli (Sidney, Dewey, dan Gale) untuk membuat sekuel “Stab” yang ideal. Mereka juga berencana untuk menjebak Sam sebagai penjahatnya.
Saat Amber pergi untuk memeriksa Tara, dia menemukan bahwa Tara sudah tidak ada di dalam lemari. Saat dia akan kembali ke dapur, Tara memukul Amber dengan tongkatnya, sementara Sam menggunakan kesempatan itu untuk menyerang Richie. Sam menggigit tangan Richie lalu kabur. Amber berhasil melumpuhkan Tara dan kembali saat Richie berteriak padanya untuk menjaga dapur sementara dia mengejar Sam. Sidney dan Gale menghadangnya hingga membuat pistolnya terlempar. Gale memeganginya dan Sidney memukulkan sebotol hand-sanitizer ke kepala Amber hingga pecah. Mereka sempat bergumul hingga akhirnya Gale menembaknya dan menyebabkan dia jatuh ke kompor yang menyala. Cairan alkohol sanitizer yang melumuri kepalanya, menyebabkan Amber dilalap api.
Sementara itu, Richie menemukan Sam di lantai atas. Sam sempat menyerang Richie hingga akhirnya mereka terjatuh dari tangga. Sam dalam posisi tengkurap melihat sebilah pisau di bawah kursi dan mencoba meraihnya. Richie yang sudah merasa menang mengoceh, lalu dia membalikkan tubuh Sam. Di saat yang sama, Sam menghujamkan pisaunya ke leher Richie, lalu menikamnya berulang-ulang dan terakhir menggorok lehernya. Sidney dan Gale datang untuk memperingatkan Sam bahwa pembunuh selalu berusaha kembali. Sam lalu mengambil pistol di tangan Sidney dan menembak kepala Richie dengan sisa peluru untuk memastikan dia tetap mati. Tiba-tiba Amber berlari keluar mengacungkan pisau sambil berteriak untuk membunuh mereka. Namun sebelum kesampaian, Tara menembak kepalanya dan membunuhnya. Sam dan Tara pun berpelukan.
Polisi dan petugas medis tiba. Chad dan Mindy ternyata masih hidup. Sam berterima kasih kepada Sidney dan Gale karena telah membantu mereka. Gale memutuskan akan melanjutkan menulis dan buku berikutnya adalah tentang seorang pahlawan bernama Dewey. Sam kemudian pergi ke rumah sakit bersama Tara.
Film ini didedikasikan untuk Wes Craven.
