Berita menyebar kemana-mana! Sesaat sebelum kematiannya, Mysterio membocorkan identitas asli Spider-Man adalah Peter Parker. Pembawa berita legendaris, J Jonah Jameson dengan berapi-api menyiarkannya ke seluruh dunia.
Peter meraih MJ dan menjauh dari kerumunan warga New York yang terkejut dan percaya perkataan Mysterio bahwa dialah yang mengatur serangan drone di London. Mereka berayun menjauh dari keramaian, tetapi helikopter berita mengerumuni mereka. Mereka terus berayun hingga melalui kereta bawah tanah dan berhasil lolos.
Peter dan MJ berhasil kembali ke apartemen, di mana Bibi May dan Happy sedang bertengkar karena baru saja putus. Mereka sedang melihat berita di TV saat para agen Federal datang untuk menangkap Peter. Peter tidak punya pilihan selain mematuhi pihak berwenang.
Peter, MJ, dan Ned diinterogasi oleh polisi. MJ dan Ned membela Peter. Namun akhirnya mereka dibebaskan dari segala dakwaan atas bantuan pengacara buta Matt Murdock (Daredevil).
Peter mencoba untuk kembali ke hidup normal. Namun dia selalu dikerubuti oleh orang-orang yang menganggap dia adalah pahlawan atau ataupun orang-orang yang menganggap sebaliknya. Peter dan dua sahabatnya fokus pada tujuan mereka untuk diterima di Universitas ternama. Semua lamaran mereka ditolak karena skandal Peter. Bahkan universitas tujuan utama mereka, MIT, menolak mereka semua. Peter sedih dan merasa bertanggung jawab atas kehidupan teman-temannya yang hancur akibat pergaulan mereka dengannya.
Peter mengunjungi Sanctum Sanctorum untuk bertemu Doctor Strange. Dia menanyakan apakah mungkin baginya memutar waktu untuk mencegah orang-orang mengetahui identitas rahasianya. Strange beranggapan bahwa memutar waktu akan sangat berisiko, ditambah lagi Strange sudah tidak mempunyai Time Stone.
Strange kemudian mendapat ide menggunakan mantra Runes of Kauf-Kaul yang bisa menghapus ingatan, meskipun Wong memperingatkan Strange bahwa konsekuensinya bisa menjadi bencana besar. Setelah Wong pergi, Strange mengabaikan nasihat Wong. Dia membawa Peter ke ruang bawah tanah dan mulai membaca mantranya. Peter mulai mengacau di tengah pembacaan mantra. Dia tidak mau MJ, Ned, May, dan Happy ikut melupakan bahwa dia adalah Spidey. Gangguan dari Peter menyebabkan mantra tidak stabil tetapi Strange berhasil mengendalikannya. Mantra pun gagal dan Strange menasehati Peter agar dia menyelesaikan masalahnya sendiri. Strange bertambah marah ketika Peter mengatakan bahwa dia bahkan belum menghubungi staf MIT untuk mempertimbangkan kembali sebelum meminta tolong padanya. Strange akhirnya mengusir Peter.
Peter menghubungi temannya, Flash, yang selalu mengaku sebagai sahabat Spider-Man dan menanyakan apakah dia bisa berbicara dengan staf MIT. Flash mengatakan bahwa staf MIT baru saja pergi menuju ke bandara. Peter pun menyusul ke bandara dan melihat mobil staf MIT sedang terjebak kemacetan di jembatan layang.
Saat Peter berhasil berbicara dengan Staf MIT, Spidey Senses-nya merasakan sesuatu. Tiba-tiba terdengar ledakan-ledakan dan orang-orang berlarian keluar mobil mereka. Peter langsung loncat ke atap mobil staf MIT dan memakai kostum Spidey-nya. Dia juga menyuruh staf MIT untuk segera keluar mobil dan menyelamatkan diri. Dari balik ledakan, muncullah Doctor Octopus dengan tentakel besinya. Dia mengenali Peter yang sudah memakai kostum Spider Man.
Doc Ock lalu menyerangnya. Dia melempar mobil-mobil yang sudah ditinggalkan penumpangnya ke arah Peter. Hingga suatu saat, mobil staf MIT terjatuh dari jembatan, namun Spidey berhasil mengikat dan mengamankannya. Doc Ock berhasil menangkap dan memojokkannya ke dinding tiang jembatan. Dengan tentakelnya, Doc Ock merobek kostum nanoteknologi di bagian dada. Teknologi nano dari sobekan kostum Peter menempel pada tentakel dan menyatu. Doc Ock kembali menyerang dada Peter yang tak terlindungi kostum. Kostum Peter di bagian kepala berpindah ke bagian dada untuk melindungi Peter. Namun hal itu membuat wajah Peter terekspos. Doc Ock segera sadar bahwa Peter ini bukanlah Peter Parker yang dia kenal.
Tiba-tiba komputer di kostum peter memberi isyarat bahwa sudah ditemukan perangkat baru. Ternyata teknologi nano yang menyatu dengan tentakel Doc Ock berhasil menguasai dan mengendalikannya. Dengan menguasai tentakel, Peter membuat Doc Ock tidak berdaya. Peter kemudian memerintahkan tentakel Doc Ock untuk mengangkat mobil staf MIT ke atas jembatan.
Staf MIT pun selamat. Dia memberi tahu Peter bahwa Peter adalah pahlawan dan dia akan berbicara dengan panitia pendaftaran MIT mengenai Peter dan dua temannya. Saat mereka akan meninggalkan tempat itu, sosok yang terkekeh melempar bom labu ke jembatan dan meledakkan beberapa mobil. Norman Osborn/Green Goblin muncul dan Otto mengenalinya, tetapi tiba-tiba Peter berpindah tempat karena ditarik oleh salah satu portal Strange.
Peter kini berada di ruang bawah tanah Sanctum Sanctorum. Strange menunjukkan kepada Peter bahwa dia telah membuat sel tahanan untuk Doc Ock dan Dr. Curt Connors/The Lizard. Strange menjelaskan bahwa saat Peter mengacaukan mantranya, orang-orang dari multiverse lain yang mengetahui Peter adalah Spider-Man telah terpanggil ke universe mereka. Strange memberi tanggung jawab kepada Peter untuk menangkap semua yang telah terpanggil dan mengembalikan ke universe mereka masing-masing. Strange memberi Peter sebuah alat sihir yang mampu memasukkan mereka secara otomatis ke sel. Peter hanya perlu menembakkan alat itu ke arah mereka. Peter menerima tugas itu, namun dia butuh bantuan MJ dan Ned dan Strange mengizinkannya.
Ned menemukan ada kejadian yang tak biasa di internet. Sebuah sosok terlihat melayang di udara di dekat pangkalan militer. Peter segera pergi ke tempat itu sementara Ned dan MJ mengawasinya menggunakan video call dari HP yang dilakban di dada Peter. Peter tiba di sebuah tempat yang penuh dengan menara listrik tegangan tinggi. Dia menyaksikan Max Dillon/Electro menyedot energi dari menara. Peter berteriak memanggil Max. Dia lalu menembakkan alat dari Strange namun meleset. Tembakannya mengenai pepohonan yang membuat ranting-rantingnya terkirim otomatis ke dalam sel.
Max tersadar dan mulai menyerang Peter. Dia menembakkan percikan-percikan listrik ke arah Spidey. Tiba-tiba Flint Marko/Sandman muncul dan melindungi Peter. Peter menjelaskan bahwa dia bukanlah Peter yang dikenal Flint. Peter meminta Flint untuk menahan serangan Electro sementara dia akan memutus aliran listrik menara. Electro terjatuh dan tubuhnya yang bersinar biru kembali ke penampilan normalnya. Peter kemudian menggunakan alatnya untuk mengirim Max dan Flint ke sel, lalu dia tinggal sebentar untuk memperbaiki menara-menara listrik yang rusak akibat pertarungannya.
Norman menemui May di tempatnya bekerja. Dia menghubungi Peter dan mengatakan bahwa Norman ada di sana. Peter segera ke sana dan bertemu Norman yang tampak kebingungan. Norman tidak mengerti bagaimana dia berada di tempat yang tidak dia kenal, dan selalu menyebut nama putranya (Harry). May menyuruh Peter untuk membantu Norman.
Jameson terus menerus menyiarkan berita mengenai Spider-Man. Dia mendapat kabar dari anak buahnya tentang lokasi Peter. Dia dan timnya segera menuju lokasi demi mendapatkan cerita besar.
Peter membawa Norman ke Sanctum dan dia mengenali Otto. Flint mengatakan bahwa harusnya Norman dan Otto sudah mati di universe-nya, sementara Lizard mengenali. Max menceritakan tentang amukan Lizard di New York di mana dia mencoba mengubah semua orang menjadi makhluk seperti dirinya.
Strange datang dengan membawa alat sihir berbentuk kubus yang disebut Maquina de Cadavas. Kubus itu berisi mantranya yang gagal dan dia akan mengggunakannya untuk membalikkan mantra lalu mengirim mereka kembali ke universe mereka. Namun, Peter yang mengetahui bahwa sesungguhnya mereka semua sudah mati berusaha mencegahnya. Dia merasa bahwa ada cara alternatif untuk memperbaiki keadaan. Peter merebut kubus dari Strange dan melarikan diri. Strange berhasil menangkap Peter dan memisahkan roh Peter dari tubuhnya, tetapi Spidey-refleks membuat tubuh Peter bergerak sendiri dan mempertahankan kubusnya. Roh Peter berusaha menjangkau tubuhnya dan dia berhasil menyatukan dirinya kembali. Strange kemudian menarik Spidey ke Dimensi Cermin. Peter terus mencoba meyakinkan Strange bahwa harusnya ada cara yang lebih baik untuk memperbaiki keadaan tanpa membiarkan mereka mati. Spidey lalu menyadari bahwa Dimensi Cermin itu seperti geometri dan dia menemukan cara untuk menjebak Strange dengan jaringnya. Dia berhasil merebut kubus itu dari Strange sebelum melarikan diri keluar dimensi. Dia juga sempat mengambil cincin pencipta portal milik Strange.
Peter kembali ke ruang bawah tanah. Dia kemudian berbicara pada para penjahat mengenai rencananya. Dia akan berusaha menyembuhkan para penjahat itu sebelum mengirim mereka pulang untuk menghindari takdir mereka. Dia menyerahkan kubusnya ke MJ dan Ned. Dia juga menyerahkan cincin pencipta portal ke Ned.
Peter membawa para penjahat itu ke apartemen Happy di mana May sedang tinggal di sana untuk sementara. Peter menunjukkan sebuah alat canggih produksi Stark yang akan membuat apa saja yang mereka butuhkan. Max tertarik pada energi yang dikeluarkan oleh reaktor nuklir portable alat itu.
Dengan bantuan Norman, Peter mengembangkan chip baru untuk Otto yang memungkinkan dia mengendalikan tentakelnya. Setelah Peter menanam chip-nya, Otto pun tersadar. Dia lalu mengembalikan nanoteknologi dari tentakelnya ke kostum Peter. Peter lalu memberi Max perangkat yang akan menguras tenaga listrik dari tubuhnya.
Saat mengembangkan alat berikutnya, tiba-tiba Spidey Senses-nya merasakan sesuatu. Dia kemudian menyadari bahwa Norman kembali menjadi Goblin dan berupaya menyabotase rencana tersebut. Goblin meyakinkan Max untuk mencabut perangkatnya. Max berhasil mencuri reaktor nuklir portable lalu kabur bersama Flint setelah melempar Dr. Octopus ke luar jendela. Lizard yang saat itu masih berada di dalam truk juga ikut kabur.
Spidey bertarung melawan Goblin. Pertarungan mereka membuat lantai gedung jebol di sana sini. May mengambil penawar Goblin dan melarikan diri. Pertarungan mereka sampai lantai dasar dan Goblin berhasil melumpuhkan Peter. May mencoba menyuntik Goblin dari belakang tetapi ternyata penawarnya tidak bekerja. Goblin menggunakan hoverboard-nya untuk menyerang May. Dia melempar bom labu ke arah May dan melarikan diri. Peter sempat menepis bom tersebut. May berusaha bangkit dan pergi ke arah Peter. Peter menyalahkan dirinya sendiri dan merasa bahwa dia seharusnya mendengarkan Strange, tetapi May mengatakan kepadanya bahwa dia sudah melakukan hal yang benar. Dia mengingatkan Peter bahwa, “Kekuatan besar datang bersamaan dengan tanggung jawab besar.” Saat mereka akan melangkah, May menyadari bahwa dia telah terluka parah. Peter tetap di sisinya saat dia menghembuskan nafasnya yang terakhir. Tim SWAT mengepung gedung dan menembaki Peter, tetapi dia akhirnya melarikan diri.
Kematian May dilaporkan di berita. Jameson yang menyiarkannya terus menerus menyalahkan Spider-Man. Peter merasa sangat bersalah karenanya. Di rumahnya, Ned yang memakai cincin pencipta portal mencoba menggunakannya untuk menemukan Peter. Ned berhasil membuat portal dan menemukan Peter. Tapi…. itu bukan Peter mereka. Spider-Man lainnya (Andrew Garfield) keluar dari portal. Dia meyakinkan MJ dan Ned bahwa dia adalah Peter Parker. Ketika Ned mencoba lagi, dia menemukan Peter Parker (Tobey Maguire) yang lain. Kedua Spider-Man bertemu. Tobey-Peter mengatakan bahwa dia telah berusaha menemukan Peter dari universe ini untuk mencoba membantunya. Karena MJ dan Ned tidak tahu di mana menemukannya, kedua Peter itu mengira dia pasti berada di suatu tempat yang biasanya mereka kunjungi untuk menenangkan diri dari masalah. MJ tahu di mana menemukannya.
MJ dan Ned menemukan Peter mereka di atap gedung tempat mereka nongkrong sebelumnya. Mereka menghiburnya atas kematian May. Peter mengungkapkan penyesalannya karena membantu para penjahat. Peter-Peter lainnya muncul dan berbicara dengan Tom-Peter. Tapi Tom-Peter tidak mau mendengarnya, karena sekarang dia dikuasai kemarahan dan kebencian terhadap Goblin. Tobey-Peter berbagi cerita tentang bagaimana dia ingin orang yang membunuh Paman Ben-nya mati, tetapi ketika dia berhasil mewujudkan keinginannya, hal itu tidak membuatnya merasa lebih baik. Andrew-Peter juga menceritakan tentang kesalahannya karena gagal menyelamatkan Gwen Stacey. Ketika Tom-Peter akhirnya menyadari apa yang telah dilalui oleh Peter lainnya, dia tahu bahwa dia tidak bisa membiarkan May mati sia-sia.
Tiga Peter (ditambah MJ dan Ned) kemudian bekerja sama untuk menciptakan obat penyembuh. Mereka mulai akrab dan saling kagum dengan kemampuan unik masing-masing seperti Tobey-Peter yang bisa menembakkan jaring dari tangannya. Sementara Andrew-Peter dan Tom-Peter harus membuat jaring mereka di lab.
Setelah persiapan selesai, dari atas Patung Liberty, Tom-Peter menelepon Jameson saat acaranya sedang live. Dia berbicara ke seluruh New York bahwa dia memang sudah menciptakan kekacauan ini, tapi dia akan memperbaikinya.
Para Spider-Man memancing para penjahat ke Patung Liberty yang saat itu sedang direnovasi untuk menambahkan perisai Captain America, sementara MJ dan Ned menjaga kubusnya dari rumah karena Ned sudah bisa membuka portal. Tak butuh waktu lama, Sandman, Lizard, dan Electro muncul dan mulai menyerang para Spider-Man. Karena kewalahan, para Spidey memutuskan untuk mengalahkan satu target terlebih dahulu untuk disembuhkan. Mereka kemudian berhasil menyembuhkan Sandman sehingga kembali menjadi Flint.
Target mereka kemudian adalah Electro. Namun Electro terbukti lebih kuat dan mereka kewalahan. Tiba-tiba muncullah Dr. Octopus dari belakang Electro. Dr. Octopus berhasil mencabut reaktor nuklir portable di dada Electro dan menyuntikkan obat penyembuhnya.
Sementara itu, Lizard yang berhasil lepas dari jeratan jaring, mengejar MJ dan Ned yang sedang kesulitan menutup portal. MJ dan Ned terpaksa melewati portal dan masuk ke arena pertempuran. Saat sedang dikejar Lizard, Ned berhasil membuka portal dan mengeluarkan air laut yang menerjang Lizard. Tom-Peter berhasil mendapatkan Lizard dan mengubahnya kembali menjadi Curt. Ned kembali membuka portal, kali ini Dr. Strange yang muncul keluar portal. Strange yang terlihat marah berhasil diyakinkan oleh Ned bahwa Peter telah sukses dengan rencananya. Strange juga tak menyangka Ned bisa membuka portal.
Strange memegang kubus dan siap membaca mantra. Tiba-tiba Goblin muncul dengan hoverboardnya dan melemparkan bom-bom labu. Salah satu bom menyangkut ke dalam kubus dan sedetik kemudian, BUM..! Semua bom-nya meledak. Mantra gagal di dalam kubus pun terlepas. Ned dan MJ jatuh terlempar. Tom-Peter mencoba menyelamatkan MJ, tetapi Goblin menabraknya. Andrew-Peter melompat dan menyelamatkan MJ, sementara Ned terselamatkan oleh jubah Strange. Strange menuju puncak patung Liberty dan berusaha menetralkan mantra yang terlepas, namun sepertinya dia gagal.
Tom-Peter yang bergelantungan di hoverboard Goblin, mengambil salah satu bom labu dan meledakkannya. Mereka pun terjatuh ke tanah. Tom-Peter menghajar Goblin dengan penuh amarah. Dia meraih hoverboard yang rusak dan bersiap untuk menghunjamkannya ke Goblin, tetapi Tobey-Peter datang menengahi dan menghentikannya. Goblin menusuk Tobey-Peter dari belakang, dan menertawakan Tom-Peter karena gagal menyelamatkan May. Andrew-Peter melemparkan obatnya, Tom-Peter menangkapnya dan dengan cepat menyuntikkannya ke Goblin. Norman pun tersadar dan dia merasa sangat menyesal karena telah menyakiti Peter-nya.
Rekahan-rekahan mulai terbuka di langit. Tom-Peter menemui Strange di atas Patung Liberty. Strange mengatakan dia tidak mampu menghentikan para penjahat yang akan datang dari universe lain. Peter kemudian menyarankan ke Strange agar mengeluarkan mantra penghapus ingatan untuk semua orang. Mantra yang tidak hanya membuat orang akan lupa bahwa dia adalah Spider-Man, tetapi juga akan melupakan semua tentangnya. Ini berarti bahwa Strange, MJ, Ned, dan Happy akan melupakan siapa Peter. Dan itu adalah satu-satunya jalan keluar untuk memperbaiki keadaan.
Peter mengucapkan selamat tinggal pada Spider Man lainnya dan menganggap mereka sebagai saudara. Lalu dia memberi tahu MJ dan Ned apa yang akan terjadi. Sambil menangis, Ned mengucapkan selamat tinggal pada Peter. MJ meminta Peter tetap mencarinya setelah kejadian ini lalu mereka berciuman untuk yang terakhir kalinya. Dr. Strange pun merapal mantranya dan semua dikembalikan ke universe mereka sendiri-sendiri.
—-
Jameson terus memfitnah Spider Man di melalui acaranya. Peter pindah ke apartemen baru dan tinggal sendirian, tanpa ada yang tahu siapa dia. Dia pergi ke kafe tempat MJ bekerja dan menemukan dia dan Ned. Mereka masih berteman dan sama-sama masuk MIT. Peter berbicara dengan MJ sejenak sebelum pergi. Dia kemudian mengunjungi makam May dan bertemu Happy di sana.
Peter kembali ke apartemennya. Dia menyadap komunikasi polisi untuk mendengarkan aktivitas kejahatan. Dia akan terus memenuhi tugasnya melindungi New York sebagai Spider-Man.
Mid-Credits scene: Eddie Brock dan Venom berada di sebuah bar saat mereka juga tertarik dari universe mereka. Eddie mendengarkan cerita bartender tentang semua aktivitas Avengers. Tak lama kemudian, karena juga terpengaruh mantra Strange, dia dan Venom kembali ke universe mereka. Namun, sebagian kecil dari symbiote tertinggal di universe ini.
Post-Credits scene: Trailer “Doctor Strange in the Multiverse of Madness” ditampilkan. Strange berurusan dengan dampak dari keretakan multiverse dan harus bekerja sama dengan Wong, Wanda/Scarlet Witch (Elizabeth Olsen) dan America Chavez ( Xochitl Gomez) untuk memperbaiki keadaan sambil juga melawan Baron Mordo (Chiwetel Ejiofor), serta varian gelap Strange yang dikenal sebagai Strange Supreme.
