Di tengah kepungan massa yang bangkit melawan Penyihir Jahat, Glinda dan Elphaba dipertemukan kembali dalam satu momen terakhir. Persahabatan mereka kini menjadi pertaruhan takdir. Keduanya harus benar-benar saling memahami dengan tulus, demi mengubah diri mereka sendiri dan negeri Oz menjadi lebih baik.
Kisah dibuka beberapa tahun setelah Elphaba melarikan diri dari Emerald City. Pembangunan Yellow Brick Road (Jalan Bata Kuning) sedang berlangsung, namun di balik kemegahannya, tersimpan kekejaman. Tentara Wizard memaksa hewan-hewan Oz bekerja sebagai buruh kasar untuk membangun jalan tersebut. Elphaba, yang kini dicap sebagai Penyihir Jahat dari Barat (Wicked Witch of the West), turun dari langit untuk membebaskan hewan-hewan itu dan mengusir para tentara. Namun, propaganda Madame Morrible telah berhasil, rakyat Oz kini hidup dalam ketakutan terhadap Elphaba, menganggapnya sebagai ancaman yang semakin jahat setiap harinya.
Di sisi lain, Glinda telah dipromosikan dan bekerja berdampingan dengan Wizard serta Madame Morrible. Morrible bahkan menciptakan mesin gelembung khusus untuk Glinda agar ia terlihat seolah-olah terbang menggunakan sihir, menutupi fakta bahwa Glinda sebenarnya tidak memiliki bakat sihir alami—sebuah rahasia pedih yang disadarinya sejak kecil ketika tongkat sihir hadiah ulang tahunnya tak berfungsi.
Di Munchkinland, Glinda meresmikan Jalan Bata Kuning dengan meriah. Dalam acara tersebut, diumumkan pula pertunangan antara Glinda dan Fiyero, yang kini menjabat sebagai Kapten Gale Force. Meski mereka tampak bahagia di hadapan publik, secara pribadi keduanya mengkhawatirkan nasib Elphaba. Glinda pun menyadari bahwa Fiyero hanya menyetujui pertunangan itu demi membahagiakan dirinya, bukan karena cinta yang tulus.
Perayaan terganggu ketika Elphaba terbang melintas dan mencoba menulis pesan “PENYIHIR KITA PEMBOHONG” (OUR WIZARD LIES) di langit menggunakan asap sapu terbangnya. Dengan licik, Madame Morrible menggunakan sihir cuaca untuk memanipulasi tulisan itu menjadi “OZ MATI” (OZ DIES), memicu kepanikan massal. Fiyero memimpin pasukannya mengejar Elphaba ke hutan, namun saat ia tidak melihat Elphaba, ia memberi isyarat kepada pasukannya bahwa target hilang, diam-diam melindunginya.
Nessarose kini menjabat sebagai Gubernur Munchkinland yang otoriter setelah kematian ayah mereka. Ia menerapkan aturan ketat, termasuk mencabut hak perjalanan kaum Munchkin, demi membuktikan bahwa dirinya berbeda dari kakaknya. Boq, yang menjadi kepala pengawal Nessa, muak dengan tirani ini dan berniat pergi, namun ia mendapati dirinya terjebak oleh aturan Nessa sendiri.
Elphaba, yang gagal meyakinkan hewan-hewan pelarian (termasuk Singa Pengecut yang menuduhnya sebagai penculik) untuk tetap tinggal, akhirnya mendatangi Nessa untuk meminta bantuan. Nessa menolak membantu hewan-hewan itu kecuali Elphaba membantunya terlebih dahulu. Menggunakan buku mantra Grimmerie, Elphaba menyihir sepatu perak Nessa menjadi merah delima (ruby slippers), memberinya kemampuan berjalan tanpa kursi roda.
Namun, momen itu hancur ketika Boq datang dan mengungkapkan cinta sejatinya kepada Glinda, bukan Nessa. Murka dan patah hati, Nessa mencoba menyihir Boq agar mencintainya, namun mantra itu menjadi bumerang dan membuat jantung Boq mengecil. Elphaba berusaha menyelamatkannya dengan mantra lain, yang secara tragis mengubah tubuh Boq menjadi logam. Boq terbangun sebagai Manusia Kaleng (The Tin Man) yang tanpa jantung dan dipenuhi dendam kepada Elphaba.
Elphaba menyusup ke Emerald City saat pernikahan Glinda dan Fiyero. Glinda membujuknya menemui Wizard, berharap rekonsiliasi. Wizard setuju membebaskan hewan-hewan Oz sebagai syarat kembalinya Elphaba. Namun, ini hanyalah tipuan. Chistery, si monyet terbang, menunjukkan ruang rahasia tempat hewan-hewan—termasuk Dr. Dillamond—disekap dalam kandang dan telah kehilangan kemampuan bicara mereka.
Menyadari kebohongan Wizard, Elphaba mengamuk dan membebaskan hewan-hewan itu, mengacaukan pernikahan. Fiyero akhirnya mengambil sikap tegas; ia berbalik melawan Wizard, mengancam pasukannya, dan melarikan diri bersama Elphaba. Madame Morrible kemudian merencanakan langkah keji: ia memanipulasi cuaca untuk menciptakan tornado dahsyat yang akan memancing Elphaba keluar dengan membahayakan nyawa Nessa.
Di hutan, Elphaba dan Fiyero akhirnya bersatu dalam cinta. Namun, badai buatan Morrible membawa sebuah rumah dari Kansas jatuh tepat di atas Nessa di Munchkinland, menewaskannya seketika. Dorothy Gale dan anjingnya, Toto, keluar dari rumah tersebut. Glinda tiba lebih dulu dan memberikan sepatu merah Nessa kepada Dorothy, mengirimnya ke Jalan Bata Kuning.
Elphaba tiba terlambat dan murka karena sepatu peninggalan adiknya diberikan kepada orang asing. Pertarungan sihir antara Elphaba dan Glinda terhenti saat pasukan istana tiba. Fiyero menyerahkan diri dan membiarkan dirinya ditangkap demi memberi waktu bagi Elphaba untuk kabur.
Di tempat persembunyiannya, Elphaba menggunakan Grimmerie untuk melindungi Fiyero dari siksaan fisik para penjaga. Mantra itu bekerja dengan cara yang tak terduga: tubuh Fiyero berubah menjadi jerami, menjadikannya Orang-orangan Sawah (The Scarecrow) yang tidak bisa merasakan sakit. Sementara itu, Dorothy membentuk tim dengan Scarecrow, Tin Man, dan Singa Pengecut untuk memburu Elphaba atas perintah Wizard.
Massa yang dipimpin Boq bergerak mengepung kastil Elphaba. Glinda, yang menyadari bahwa Morrible adalah dalang kematian Nessa, bergegas memperingatkan sahabatnya. Elphaba menyadari bahwa perlawanannya hanya akan menghancurkan segalanya. Ia memutuskan untuk menyerah demi menyelamatkan reputasi Glinda. Ia meminta Glinda berjanji untuk membiarkan rakyat Oz membencinya, agar Glinda tetap bisa menjadi simbol kebaikan (Glinda The Good) yang mereka butuhkan.
Elphaba merekayasa kematiannya dengan membiarkan Dorothy menyiramnya dengan air, membuatnya seolah-olah meleleh. Glinda yang berduka menemukan botol eliksir hijau milik ibu Elphaba di tempat kejadian. Botol itu adalah bukti kunci bahwa Wizard pernah berselingkuh dengan ibu Elphaba, yang berarti Wizard adalah ayah kandung Elphaba.
Glinda mengonfrontasi Wizard dengan kebenaran ini. Hancur oleh rasa bersalah, Wizard setuju untuk pergi dari Oz selamanya menggunakan balon udara. Glinda juga menghukum Madame Morrible dengan membiarkan monyet terbang membawanya ke penjara. Glinda kemudian naik takhta sebagai penguasa Oz yang baru dan memulihkan hak-hak hewan serta rakyatnya.
Di akhir cerita, terungkap bahwa Elphaba memalsukan kematiannya melalui pintu jebakan. Fiyero, dalam wujud Scarecrow, menjemputnya. Elphaba menegaskan bahwa Glinda tidak boleh tahu ia masih hidup demi keselamatan mereka semua. Meskipun harus meninggalkan Oz selamanya, Elphaba dan Fiyero berjalan menuju matahari terbenam untuk memulai hidup baru bersama. Sementara itu, di kejauhan, Glinda memegang buku Grimmerie yang kini mulai bereaksi terhadapnya, mengenang sahabat sejatinya yang telah mengubah hidupnya “untuk selamanya” (For Good).
