Ethan Hunt dan timnya melanjutkan pencarian mereka terhadap entitas AI yang menakutkan, The Entity, yang telah menyusup ke seluruh jaringan intelijen di dunia. Dalam misi ini, mereka diburu oleh pemerintah dari berbagai negara dan juga oleh sosok misterius dari masa lalu Hunt. Bergabung dengan sekutu baru dan berbekal alat untuk mematikan Entity selamanya, Hunt berpacu dengan waktu untuk mencegah dunia berubah selamanya.
Film dibuka dengan Ethan Hunt (Tom Cruise) mendengarkan pesan rahasia dari Erika Sloane (Angela Bassett), yang kini menjabat sebagai Presiden Amerika Serikat. Gabriel (Esai Morales) dan The Entity masih buron. The Entity telah merusak dunia maya dan memanipulasi informasi untuk mengadu domba umat manusia. Satu-satunya cara untuk menghentikannya adalah dengan menemukan kode sumber aslinya dan menggabungkannya dengan kunci salib yang berhasil Ethan amankan. Sloane memperingatkan bahwa membunuh The Entity akan melenyapkan seluruh dunia maya dan memicu perang baru.
Ethan bertemu kembali dengan Benji (Simon Pegg) dan Luther (Ving Rhames). Mereka menyusup ke sebuah penjara di Austria untuk membebaskan mantan kaki tangan Gabriel, Paris (Pom Klementieff), dari pengawalan Agen Jasper Briggs (Shea Whigham) dan Theo Degas (Greg Tarzan Davis). Setelah perkelahian singkat, Ethan berhasil meyakinkan kedua agen itu untuk membiarkan mereka membawa Paris.
Di Kedutaan Besar AS di London, Grace (Hayley Atwell) muncul dan membantu Ethan lolos dari dua agen lain. Tiba-tiba, anak buah Gabriel menyergap dan membius Ethan dan Grace.
Ethan dan Grace terbangun dalam keadaan terikat dan berhadapan dengan Gabriel. Gabriel membahas misi Ethan di masa lalu untuk mendapatkan “Rabbit’s Foot” (dari film ketiga), yang ia sebut sebagai versi awal dari The Entity. Ia memerintahkan Ethan untuk menemukan Rabbit’s Foot dari kapal selam Sevastopol yang telah tenggelam. Untuk melarikan diri, Ethan berpura-pura menelan kapsul sianida, membuat Gabriel panik dan menyuruh anak buahnya untuk menyelamatkannya. Di tengah kekacauan itu, Ethan berhasil bebas, membunuh para penjaga, dan melarikan diri bersama Grace.
Mereka bertemu kembali dengan Benji, Paris, dan Degas, di mana mereka menemukan perangkat besar yang digunakan Gabriel untuk berkomunikasi dengan The Entity. Ethan menghubungkan dirinya ke perangkat itu. The Entity mengungkapkan rencananya: ia ingin Ethan membantunya pindah ke “Kubah Kiamat” (Doomsday Vault) di Afrika Selatan, sebuah ruang server di mana ia bisa bertahan hidup. The Entity juga memberitahu Ethan bahwa ia berencana menghancurkan dirinya sendiri menggunakan “Pil Racun” (Poison Pill) yang dikembangkan oleh Luther, yang harus dihubungkan ke modul inti The Entity, atau “Podkova”.
Gabriel, yang mengetahui rencana mereka, menargetkan Luther. Ia menculik Luther dari rumah sakit, menempatkannya di bawah tanah dengan sebuah bom, dan mencuri Pil Racun. Ethan dan Luther berbagi momen perpisahan yang emosional sebelum Ethan terpaksa melarikan diri, dan Luther tewas dalam ledakan besar. Merasa hancur, Ethan menyerahkan dirinya dan kunci salib kepada Jasper.
Di atas pesawat, Ethan mengungkapkan bahwa ia tahu nama asli Jasper adalah Jim Phelps, Jr., putra dari mantan mentornya di IMF yang pernah mengkhianatinya.
Ethan dibawa untuk bertemu dengan para Kepala Staf Gabungan. Sloane ingin Ethan membantu mereka mengendalikan The Entity, tetapi Ethan menolak, tidak percaya siapa pun bisa menangani senjata sekuat itu. Ethan berhasil meyakinkan Sloane untuk memberinya waktu 72 jam untuk menemukan Sevastopol sendirian sebelum serangan nuklir skala penuh terjadi.
Sementara itu, Benji, Grace, Paris, dan Degas pergi ke Pulau St. Matthew di Arktik. Mereka mencari William Donloe (Rolf Saxon), mantan analis CIA dari film pertama yang dipindahkan ke sana setelah Ethan membobol brankas CIA. Mereka membutuhkan Donloe untuk mendapatkan koordinat kapal selam Sevastopol. Namun, mereka harus melawan sekelompok tentara bayaran Rusia yang juga berada di sana.
Ethan diterjunkan ke Laut Bering. Di dalam kapal selam, salah satu anggota tim, Hagar (Tomas Paredes), yang ternyata adalah pengikut The Entity, mencoba membunuhnya. Setelah pertarungan singkat, Hagar berhasil dilumpuhkan.
Ethan menyelam ke dalam Sevastopol yang karam dan berhasil menemukan Podkova. Namun, tindakannya membuat kapal selam itu tenggelam lebih jauh. Ia terpaksa melepas pakaian selamnya untuk melarikan diri dan hampir tenggelam sebelum ditarik keluar dari air oleh Grace.
Setelah pulih, tim menyusun rencana. Ethan yakin Gabriel sudah menunggu mereka di Kubah Kiamat untuk merebut Podkova. Di AS, Sloane membuat keputusan sulit untuk menonaktifkan semua senjata nuklir Amerika agar tidak bisa diakses oleh The Entity, bahkan setelah salah satu Jenderalnya, Sydney (Nick Offerman), tewas melindunginya dari pengikut The Entity yang lain.
Tim tiba di Kubah Kiamat, di mana mereka bertemu dengan Gabriel, Jasper, dan Kittridge. Di tengah ruangan, sebuah perangkat nuklir telah diaktifkan dengan waktu hitung mundur 20 menit. Baku tembak pun pecah. Gabriel berhasil kabur dengan Pil Racun. Ethan mengejarnya, sementara Benji, Grace, dan Paris masuk ke ruang server untuk melakukan proses upload.
Pengejaran berlanjut ke udara, di mana Ethan dan Gabriel terlibat dalam duel pesawat tempur (dogfight). Setelah pertarungan sengit, Ethan melompat ke pesawat Gabriel, memukulnya hingga pingsan, dan merebut kembali Pil Racun. Gabriel, yang sesumbar menjadi satu-satunya yang memiliki parasut, jatuh dengan cara yang konyol dan tewas.
Ethan, yang kini terjun bebas, berhasil menghubungkan Pil Racun dan Podkova di udara. Tepat pada saat itu, Grace menyelesaikan proses upload, akhirnya menjebak The Entity untuk selamanya. Di bawah, tim Donloe berhasil menjinakkan bom.
Ethan diselamatkan oleh parasut cadangan. Pil Racun kemudian memutar pesan terakhir dari Luther, yang mengucapkan selamat tinggal dengan mengulangi sumpah IMF. Ethan bertemu kembali dengan Kittridge dan Jasper. Jasper tampaknya telah memaafkan Ethan atas kematian ayahnya.
Di akhir cerita, tim IMF bertemu di London, menjaga jarak satu sama lain. Grace menyerahkan The Entity yang kini terperangkap dalam sebuah hard drive kepada Ethan. Mereka saling bertatapan untuk terakhir kalinya sebelum berpisah jalan, kembali ke dalam bayang-bayang.
