Saat penemuan artefak kuno berupa bola besi melepaskan kekuatan jahat, para anggota Ghostbuster baik yang baru maupun yang lama harus bekerja sama untuk melindungi rumah mereka dan menyelamatkan dunia dari kembalinya zaman es.
Kota New York – 1904
Para anggota Manhattan Adventurers Society sedang pergi menyelidiki suatu peristiwa. Mereka mendobrak masuk sebuah ruangan dan menemukan beberapa orang yang tewas membeku. Sosok misterius sedang memegang sebuah bola besi kuno. Saat sosok itu membuka mata, semua mayat membeku di ruangan itu hancur berkeping-keping.
Masa Sekarang
Keluarga Spengler, yaitu Callie, Phoebe dan Trevor bersama Mr. Grooberson telah pindah ke Manhattan untuk menjadi pemburu hantu profesional. Mereka sedang mengejar sosok hantu yang berbentuk naga. Trevor hampir menjebaknya namun naga itu berhasil lolos dan terbang di luar jangkauan. Untungnya Callie memasang perangkap drone yang mampu menangkap hantu itu. Namun ujung-ujungnya, mobil mereka menabrak tempat parkir sepeda. Insiden itu menjadi berita di mana-mana, membuat Ghostbusters mendapat pandangan negatif dari masyarakat.
Mereka kemudian bertemu dengan musuh lama Ghostbusters, Walter Peck yang kini telah menjadi Walikota New York. Walter menghukum mereka karena melanjutkan pekerjaan mereka dan menyebabkan kerusakan di kota. Mereka juga dihukum karena mempekerjakan Phoebe, karena dia masih di bawah umur.
Ghostbuster kemudian kembali ke markas mereka. Janine datang saat mereka akan memasukkan hantu Naga ke unit penahanan hantu. Mereka mengalami kesulitan karena unit penahanan telah mencapai kapasitas maksimum.
Di tempat lain, Ray dan Podcast sedang sedang mengadakan live streaming menggunakan artefak dari seorang pelanggan. Dengan artefak itu, dia mencoba menjalin komunikasi ke dunia gaib. Seorang wanita tua memberikan jam tangan dari almarhum suaminya untuk Ray. Dia menyuruh Ray untuk menghubungi arwah suaminya. Tetapi Ray gagal dan Podcast justru menghancurkan jam tangan itu dengan palu.
Mereka kemudian dikunjungi oleh Nadeem, yang membawa sebuah bola besi kuno. Ray menggunakan meteran PKE-nya, namun energi yang dipancarkan dari bola itu menyebabkan lonjakan yang merusak meteran.
Di rumah, Trevor melihat lendir hijau yang menetes dari lantai atas. Dia pun pergi memeriksa dan menemukan sampah bekas makanan yang menumpuk. Dia kemudian bertemu Slimer yang terbang melewatinya dan melumurinya dengan lendir hijau sebelum menghilang.
Sementara itu, Phoebe sedang bermain catur sendiri di taman. Tiba-tiba salah satu bidak caturnya bergerak sendiri. Rupanya dia sedang dengan seorang gadis hantu bernama Melody, yang meninggal dalam kebakaran. Melody memberi tahu Phoebe bahwa dia ragu untuk pergi ke akhirat.
Setelah mengobrol dengan Phoebe, Melody kemudian terlihat di jalanan sendirian, berbicara dengan suara menggeram dan bertanya apakah Phoebe benar-benar orang yang tepat untuk menjalankan rencananya.
Karena tempat penampung hantu mereka sudah hampir penuh, Winston mengundang mereka ke sebuah tempat. Mereka tiba di fasilitas penelitian hantu yang juga didanai Winston bersama dengan seorang ahli parabiologi, Lars Pinfield. Lucky ternyata juga bekerja di sana, dan dia bertemu kembali dengan Trevor.
Ray membawa bola besi kuno tersebut, dan Lars menyadari bahwa para hantu yang telah ditangkap tertarik pada bola tersebut. Kemudian, terjadi lonjakan listrik di tempat itu saat Lars mencoba mengambil sumber energi dari bola. Saat Lars menyentuhnya bola itu, lengannya hampir membeku.
Para Ghostbuster kemudian mengunjungi Nadeem di tokonya untuk mencari informasi lebih lanjut tentang bola besi kuno itu. Alat pengukur PKE menunjukkan bahwa Nadeem sendiri memiliki energi spiritual. Lars dan Lucky lalu mengajak Nadeem ke menemui Venkman untuk penelitian lebih lanjut. Dan ternyata Nadeem memiliki kemampuan untuk memanipulasi api setiap kali Venkman membuatnya marah.
Ghostbuster lalu mendapat panggilan gangguan hantu. Phoebe dan Podcast pergi untuk menyelidikinya. Mereka sampai di sebuah restoran dan menemukan bahwa Melodylah adalah hantu yang mengganggu. Podcast menyuruh Phoebe, namun Phoebe tidak tega melakukannya sehingga membuat Melody kabur.
Melody mengunjungi markas dan mengobrol dengan Phoebe. Phoebe menunjukkan kepadanya fasilitas dan unit penahan hantu yang ada di sana. Melody rupanya juga tertarik pada bola itu dan mencatat bahasa aneh yang berasal darinya.
Bersama Ray, Phoebe dan Podcast pergi ke Perpustakaan Umum New York untuk mencari tahu lebih lanjut tentang asal usul bola itu. Mereka bertemu dengan ahli bernama Dr. Hubert Wartzki yang menjelaskan semuanya.
Berabad-abad yang lalu, seorang raja yang haus kekuasaan meminta bantuan dari entitas bernama Garraka untuk menaklukkan musuhnya. Tapi Garraka punya rencana sendiri. Dia berniat menggunakan kekuatannya untuk membawa zaman es baru.
Sebuah tim yang dikenal sebagai Firemasters (leluhur Nadeem) menggunakan kekuatan mereka untuk memenjarakan Garraka di dalam bola hantu itu dan mencuri tanduknya yang menjadi sumber kekuatannya. Jika Garraka bebas lagi, New York akan dilanda “kematian beku” yang berasal dari ketakutan para penduduk. Bola hantu itu kemudian mulai mengeluarkan bahasa aneh seperti yang pernah mereka dengar sebelumnya.
Saat mereka hendak pergi, hantu yang nebeng dengan Podcast kabur di sekitar perpustakaan. Mereka pun terpaksa mengejarnya. Ray bahkan bertemu dengan Hantu Perpustakaan asli dan masih takut padanya. Hantu itu kemudian keluar dan merasuki patung singa Fortitude di luar perpustakaan. Phoebe menggunakan ransel protonnya untuk menembak dan menghancurkannya, tepat sebelum polisi datang. Reruntuhan patung itu sempat menimpa salah satu mobil polisi.
Walikota Peck menggunakan dalih ini sebagai alasan kuat untuk menjatuhkan Ghostbusters dan menghentikan kegiatan mereka untuk selamanya. Dia memerintahkan markas Ghostbusters ditutup dan peralatan mereka disita. Phoebe juga ditangkap karena menolak mematuhi Peck, sementara Winston memarahi Ray karena membuat dia dan Podcast dalam masalah. Phoebe dibebaskan setelah Grooberson menjemputnya ke kantor polisi.
Malamnya, Melody kembali mengunjungi Phoebe yang sedang sendirian di taman. Saat ngobrol, Phoebe menginginkan dirinya dan Melody bisa berada di alam yang sama. Mereka pun mencoba memisahkan roh Phoebe dari tubuhnya selama dua menit. Dan berhasil, Phoebe menjadi hantu, tapi saat itulah Melody mengungkapkan niat sebenarnya.
Dia sebenarnya adalah anak buah Garraka. Namun karena dia adalah hantu, dia tidak bisa membuka bola kuno, jadi dia membutuhkan Phoebe yang masih hidup untuk melakukannya. Sebagai imbalan, Garraka akan membantu Melody pergi ke akhirat dan bertemu keluarganya. Garraka lalu merasuki tubuh Phoebe untuk mengucapkan mantra, dan hantu iblis itu hidup kembali.
Roh Phoebe kembali ke tubuhnya sementara teman-temannya datang dan berusaha menyelamatkannya. Lucky menembak Garraka dengan sinar proton, tapi serangannya membeku dan hancur. Callie dan Grooberson membantu Phoebe sementara Ray, Winston, dan Janine juga datang. Mereka segera sadar Garraka akan membebaskan hantu lain untuk melancarkan rencananya membekukan kota. Di luar, seluruh kota mulai membeku dan terbentuk ratusan es runcing yang hampir mencelakai orang-orang.
Mereka semua kemudian menuju lab penelitian untuk mengambil peralatan. Venkman dan Nadeem pun ikut bergabung. Ray mencoba melatih Nadeem menggunakan kekuatan Firemaster untuk melawan Garraka. Sementara itu, hantu perampok muncul lagi dan merasuki peralatan senjata Proton. Tapi Nadeem berhasil membelokkan tembakan ke jendela dengan kekuatannya. Hantu itu kemudian merasuki pizza dan langsung dilahap oleh Slimer.
Lucky memberi tahu Phoebe bahwa sinar proton biasa tidak mempan terhadap Garraka. Jadi, Phoebe melapisi senjatanya dengan kuningan karena mirip dengan bahan bola kuno yang bisa menjebak Garraka.
Garraka menuju ke markas, dan segala perlawanan para Ghostbuster sia-sia. Hampir semua dari mereka terjebak dalam es. Nadeem mencoba menggunakan kekuatan apinya melawan Garraka, tapi korek apinya sudah habis karena terlalu sering dia gunakan untuk berlatih.
Di lantai bawah, Phoebe berbicara dengan Melody yang menyesali perbuatannya. Phoebe menjelaskan bahwa Garraka tidak akan pernah membantunya pergi ke akhirat seperti yang dijanjikan. Melody sendirilah yang harus melakukannya sendiri.
Phoebe turun tangan menghadapi Garraka sendirian. Senjatanya yang dilapisi kuningan berhasil melukai Garraka, tapi masih belum bisa mengalahkannya. Tiba-tiba, Melody muncul dan menggunakan apinya untuk menyalakan korek api Nadeem. Dengan api itu, Nadeem bisa menggunakan kekuatannya untuk mengendalikan api dan menyerang Garraka. Seluruh anggota Ghostbuster akhirnya berhasil dibebaskan.
Namun, Garraka mendobrak unit penahan hantu dan melepaskan semua hantu yang pernah ditangkap. Dengan lepasnya para, para Ghostbuster tua menyadari bahwa Garraka justru telah membuat unit penahan menjadi kosong. Mereka semua kemudian bekerja sama menyerang Garraka. Para anggota Ghostbuster menembakkan sinar proton mereka bersamaan dengan Nadeem yang menyerang menggunakan api. Garraka pun bisa dikalahkan dan tanduknya patah lagi saat dia terperangkap dalam unit penahan. Es di kota pun mulai mencair dan Melody akhirnya bisa pergi ke akhirat setelah berpamitan kepada Phoebe.
Para Ghostbuster keluar dan disambut sorak sorai warga New York. Walikota Peck yang turut hadir berniat menangkap mereka, tapi para warga memprotesnya. Jika bukan karena mereka, kota ini akan menjadi kota yang membeku. Peck pun tak punya pilihan selain mengakui kekalahan. Tak lama kemudian, Slimer dan Naga Selokan terbang keluar dari markas.
Keluarga Spengler dan Grooberson pun mengenakan perlengkapan dan bersiap menangkap hantu-hantu lainnya.
Credit scene: Para manusia marshmallow mini mencuri truk yang sedang berhenti di pom bensin.
