California, 1996 – Sekolah Anak-anak Nakal St. Estes. Cletus Kasady sedang berbicara dengan pacarnya, Frances Barrison (Olumide Olurunfime) dari balik tembok. Frances mengatakan bahwa dia akan dipindahkan. Mutasinya yang semakin kuat membuatnya takut tidak bisa mengendalikannya. Frances dibawa pergi oleh penjaga. Cletus yang patah hati berteriak dalam keputus-asaan. Saat dalam perjalanan, Frances menggunakan kekuatannya untuk melawan seorang penjaga yang bernama Mulligan. Jeritannya berupa teriakan supersonik mampu melumpuhkan orang-orang di sekitarnya. Dia menyebabkan truknya terbalik, tetapi Mulligan yang masih tersadar menembakkan pistolnya ke wajah Frances. Frances terbangun di Institut Ravencroft, di mana dia menjadi bahan percobaan Dr. Pazzo.
Masa sekarang, di penjara San Quentin, Cletus (Woody Harrelson) bersikeras meminta Eddie Brock (Tom Hardy) datang untuk mewawancarainya. Eddie dipanggil oleh Mulligan (Stephen Graham), yang kini menjadi detektif. Venom yang berada di tubuh Eddie ingin memakan Mulligan tapi Eddie terus menahannya. Cletus meminta Eddie mencetak sebuah sajak di halaman depan korannya dan sebagai gantinya, dia akan menceritakan seluruh kisah hidupnya eksklusif pada Eddie. Eddie menyanggupinya. Sebelum pergi, Venom memberi tahu Eddie untuk melihat lebih dekat ke dalam sel Cletus yang terdapat coretan-coretan lukisan acak di dindingnya.
Saat di apartemen, Venom mengingat kembali coretan-coretan lukisan di dinding sel Cletus. Dia mengendalikan Eddie dan membuatnya menggambar ulang di kertas. Salah satu gambar memberikan petunjuk di mana mayat-mayat korban pembunuhan Celtus dikuburkan. Eddie pun melaporkannya pada pihak berwenang dan membuatnya menjadi berita besar. Eddie dianggap sebagai pahlawan. Hal ini mempengaruhi hakim dan gubernur untuk memberlakukan kembali hukuman mati bagi Cletus.
Venom agak marah karena akhir-akhir Eddie hanya memberinya makan ayam hidup dan cokelat. Eddie bahkan memelihara dua ayam untuk persediaan makan Venom. Tapi Venom tidak mau memakannya karena menganggap mereka teman. Dia bahkan memberi nama ayam itu dengan nama Sonny dan Cher. Venom berkata bahwa harusnya mereka keluar dan memakan para penjahat sebagai “Pelindung yang Mematikan”.
Mereka pun pergi ke toko Ms. Chen untuk membeli coklat. Ms. Chen sudah tahu tentang keberadaan Venom. Dia memberi tahukan bahwa pengiriman cokelatnya terlambat yang membuat mereka kecewa. Mereka kemudian berkeliaran di kota. Mereka melihat seorang perampok yang menyerang seorang wanita. Venom berusaha melahap perampok itu, tetapi Eddie berhasil menahannya, yang membuat Venom kecewa. Saat mereka bergelantungan di atap, mereka mendapat telepon dari Anne (Michelle Williams), meminta Eddie untuk bertemu.
Eddie pergi ke restoran untuk menemui Anne. Venom sangat berharap Anne akan balikan bersama Eddie. Tapi ternyata Anne mengatakan bahwa dia dan Dan (Reid Scott) telah bertunangan. Anne yang tahu bahwa Venom bersama Eddie, memberi pesan padanya untuk menjaga Eddie.
Eddie yang kecewa dan patah hati mengendarai sepeda motornya dengan ugal-ugalan. Di tidak peduli jika dia terjatuh ataupun terluka. Toh ada Venom yang selalu akan menyembuhkan lukanya secara instan.
Paginya, Eddie menerima kartu pos dari Cletus. Eddie membaca kartu pos itu sementara Venom berusaha membuatkannya sarapan meski malah membuat apartemennya berantakan. Cletus mengundang Eddie untuk kunjungan terakhir sebelum dia dieksekusi. Cletus juga menggambarkan masa lalunya di kartu itu. Di mana dia selalu disiksa oleh ayahnya, yang membuatnya membunuh neneknya yang berada di kursi rodanya dengan mendorongnya jatuh menuruni tangga. Dia juga menyetrum ibunya saat sedang di bak mandi.
Eddie mengunjungi Cletus. Cletus marah pada Eddie karena dia tidak mencantumkan masa lalunya saat menerbitkan ceritanya. Dia lalu menyamakan dirinya dengan Eddie. Venom yang marah dengan kata-kata Cletus mendorong Cletus ke tembok malalui sela-sela jeruji besi. Saat Venom menariknya kembali lebih dekat ke Eddie, Cletus menggigit tangan Eddie dan membuatnya berdarah. Cletus mengusap darah Eddie di sela bibirnya dan dia menyadari kalau itu bukan darah biasa. Cletus melihat darah di jarinya hidup, lalu dia menelannya.
Eddie dan Venom pulang ke rumah. Eddie marah karena ulah Venom. Mereka kemudian bertengkar hebat dan saling menyalahkan. Eddie merasa tidak bisa menjalani hidupnya secara normal karena Venom, sementara Venom terus menerus mengeluhkan rasa laparnya. Keduanya kemudian berkelahi yang membuat TV Eddie hancur karenanya. Sambil terus mengoceh, mereka pun akhirnya memutuskan untuk berpisah. Venom melompat keluar jendela dan merasuki tubuh orang lain. Sebelum kabur menghilang, dia sempat menghancurkan motor Eddie.
Proses eksekusi Cletus dengan suntik mati akan dimulai. Namun, symbiote dalam darahnya bangkit dan membatalkan eksekusi. Dia kemudian mengontrol tubuh Cletus dan mengubahnya menjadi CARNAGE. Dia membantai para penjaga dan akhirnya melarikan diri dari San Quentin.
Eddie baru saja selesai merapikan apartemennya melihat berita tentang kaburnya Cletus. Tak lama, Mulligan datang mengunjunginya. Dia menyuruh Eddie untuk berhati-hati dan selalu mengabarinya jika mengetahui sesuatu tentang Cletus. Setelah Mulligan pergi, Eddie kembali memeriksa coretan-coretan gambar Cletus untuk memperkirakan di mana dia berada.
Sementara itu, Cletus mencuri sebuah mobil untuk mencari Frances. Carnage meminta bantuan untuk membunuh Venom agar dia menjadi symbiote terkuat. Cletus setuju dengan syarat Carnage mau membantunya menemukan Frances.
Eddie pergi melakukan penyelidikan ke St. Estes, di mana dia melihat ukiran “CK + FB” di sebatang pohon. Dia menelepon Mulligan, menanyakan tentang hal ini. Mulligan langsung tahu bahwa FB adalah inisial nama Frances, tapi dia yakin dia sudah membunuh Frances saat dia menembaknya bertahun-tahun yang lalu.
Cletus berhenti di pompa bensin dan membunuh penjaganya. Dengan bantuan Carnage, Cletus meretas internet untuk mencari info keberadaan Frances. Dia akhirnya menemukan Frances berada di Institut Ravencroft.
Di Ravencroft, Dr. Pazzo berbicara dengan Frances. Tiba-tiba, Cletus muncul dan membunuh Dr. Pazzo dengan tentakel Carnage. Dia lalu membebaskan Frances dari selnya. Dia mengganti nama Frances menjadi Shriek karena kemampuannya. Mereka lalu kabur setelah membunuh para penjaga. Shriek sempat menggunakan kekuatannya yang membuat Carnage marah. Seperti Venom, Carnage juga lemah pada suara yang keras. Mereka kemudian menuju ke St. Estes.
Venom yang berpisah dengan Eddie berpindah ke satu tubuh ke tubuh lainnya. Tidak ada seorang pun yang mampu ditempati Venom. Venom tiba di toko Ms. Chen untuk meminta cokelat.
Eddie ditahan oleh Mulligan dan diinterogasi. Eddie berjanji akan menceritakan semuanya asal dia diperbolehkan untuk menelpon. Eddie menelpon Anne untuk meminta bantuan darinya. Dan mengantar Anne ke kantor polisi. Eddie menjelaskan bahwa dia membutuhkan Venom untuk melawan Cletus. Anne dan Dan pergi ke toko Ms. Chen. Anne segera menyadari bahwa Venom sedang berada di tubuh Ms. Chen. Anne berhasil meyakinkan Venom untuk kembali bersamanya. Mereka kembali ke kantor polisi dan Anne, dengan Venom berada di tubuhnya membebaskan Eddie dengan menjebol dinding. Venom menuntut permintaan maaf yang tulus dari Eddie dan Eddie mengalah dan meminta maaf karena sudah mengusir Venom. Venom kemudian kembali ke Eddie.
Cletus dan Shriek membakar habis St. Estes dan berencana untuk mengadakan “pernikahan” dengan mengundang tiga orang tamu. Shriek menginginkan Mulligan, Cletus menginginkan Eddie, dan Carnage menginginkan Venom. Cletus dan Carnage menyergap Mulligan dan menangkapnya. Sementara Shriek pergi ke rumah Anne dan Dan. Shriek melumpuhkan Dan dan menangkap Anne. Dia meninggalkan pesan untuk Dan agar disampaikan ke Eddie. Dan kemudian menelepon Eddie dan memberi tahunya bahwa Anne dalam bahaya. Mereka membawa Anne ke katedral Grace.
Pernikahan pun dilangsungkan di katedral dipimpin oleh seorang pendeta. Eddie dan Venom pun tiba. Saat Carnage menampakkan wujudnya, Venom menjadi panik. Dia melihat Carnage jauh lebih besar dari dirinya. Dia pun kembali ke wujud Eddie dan mengajak Eddie untuk pergi saja. Eddie membujuk Venom dan mengizinkannya memakan siapa pun yang dia inginkan. Maka dimulailah pertarungan dahsyat antara Venom melawan Carnage. Shriek mencoba membantu dengan jeritannya, tetapi Carnage menamparnya dan menyuruhnya tetap diam. Shriek mendekat kepada Mulligan dan bermaksud membunuhnya dengan jeritannya. Namun Carnage mencegahnya menyuruh Shriek membunuh Mulligan tanpa menggunakan kekuatannya. Saat mereka berdebat, Mulligan mencoba kabur dengan menggunakan lift barang menuju ke lantai atas.
Saat di atas, Mulligan mencoba mencari bantuan dengan radio HT-nya. Namun Shriek menusuknya dari belakang. Mereka lalu bertarung yang berakhir dengan Shriek melilitkan rantai ke leher Mulligan dan menendangnya. Mulligan tak sadarkan diri tersangkut di antara perancak. Sementara itu di lantai bawah, Venom terpojok. Carnage menghajarnya habis-habisan. Saat Venom berhasil menendangnya, tiba-tiba Dan muncul dan menyiramkan api ke arah Carnage. Tentakel Carnage berhasil meraih Dan, namun lonceng gereja yang tiba-tiba berbunyi menolong Dan. Kedua symbiote kembali ke wujud manusia. Eddie dan Cletus bertarung. Carnage kembali muncul dan berhasil merusak lonceng. Dia kembali menghajar Venom. Venom yang tak berdaya kembali ke wujud Eddie. Cletus memukulinya dengan palu.
Cletus kembali ke wujud Carnage. Dengan tentakelnya, dia meraih Anne dan membawanya memanjat ke atas untuk membunuhnya. Shriek yang berada di atap merasa bahwa ini sudah berlebihan. Carnage yang jengkel melilitkan tentakelnya ke Shriek agar dia diam. Cletus berontak dan menyuruh Carnage menghentikannya. Carnage melepas lilitannya dan Shriek roboh tak sadarkan diri. Langit-langit gereja runtuh menimpa Venom yang sudah lemah. Venom merasa bahwa dia dan Eddie tidak cukup kuat untuk mengalahkan mereka, tetapi Dan menunjukkan bahwa Cletus dan Carnage tidak punya ikatan seperti Eddie dan Venom.
Venom berusaha bangkit. Dia memanjat menara gereja untuk mengejar Carnage sambil membawa sebongkah besi. Di puncak menara, Carnage mengangkat Anne dan bermaksud memakannya. Di saat yang tepat, Venom melompat dan menghunjamkan besi ke kepala Carnage. Anne terlepas dan jatuh. Venom berhasil menangkapnya lalu menurunkannya perlahan-lahan ke lantai gereja dan diselamatkan oleh Dan. Carnage terus menghajar Venom. Di saat Venom sudah tidak berdaya lagi, dia melihat Shriek di belakangnya tersadar dari pingsannya. Saat Shriek hendak mengeluarkan jeritannya, Venom memukulnya yang membuat Shriek membentur lonceng dan jatuh ke bawah. Saat melayang turun, Shriek menjerit menara gereja hancur dan loncengnya pun jatuh menimpa Shriek.
Jeritan Shriek menyebabkan para symbiote melemah. Mereka terpisah dari Eddie dan Cletus dan sama-sama jatuh ke bawah. Dan dan Anne berhasil menangkap symbiote dan melemparkannya kembali ke Eddie. Cletus dan Carnage yang terpisah jatuh ke lantai gereja. Carnage mencoba merangkak kembali ke Cletus, tetapi Venom menghentikannya lalu melahapnya. Dia meraih Cletus, yang memberi tahu Eddie bahwa yang dia inginkan hanyalah menjadi teman Eddie. Venom tidak tahan dengan ocehan Cletus lalu melahap kepalanya.
Eddie dan Venom berpisah dengan Anne dan Dan sebelum polisi tiba. Sementara itu, Mulligan terlihat masih hidup dan matanya bersinar biru seperti mata Shriek.
Di depan patung Don Quixote dan Sancho Panza, Eddie mengobrol dengan Venom mengenai apa yang akan mereka lakukan selanjutnya. Eddie pergi ke pantai di sebuah pulau tropis dan memutuskan untuk tetap bersama serta melanjutkan petualangan mereka menjadi Pelindung yang Mematikan.
—-
Adegan Post-Credit: Venom memberi tahu Eddie bahwa ada sudut di alam semesta yang merupakan letak dari semua ilmu pengetahuan. Para symbiote mampu melihatnya. Saat Venom mencoba menunjukkan sedikit kepada Eddie, sebuah ledakan energi terjadi dan tampaknya meneleportasi mereka ke lokasi baru. Di TV, Eddie dan Venom melihat laporan berita dari J Jonah Jameson mengenai Spider-Man (Tom Holland) setelah peristiwa “Far From Home”. Venom menggeram dan menjilat gambar Spidey di layar TV.
