Dikirim ke bulan Pandora dalam sebuah misi unik, seorang Marinir yang lumpuh terjebak dalam dilema, tetap setia pada perintah atasan atau membela dunia baru yang kini terasa seperti rumah baginya.
Pada tahun 2154, Bumi berada di ambang kehancuran karena sumber daya alam yang telah habis dikuras. Resources Development Administration (RDA) menemukan solusi di Pandora, sebuah bulan yang mengorbit planet gas Polyphemus di sistem Alpha Centauri. Pandora kaya akan mineral superkonduktor bernama Unobtanium yang bernilai fantastis. Namun, atmosfer Pandora beracun bagi manusia dan dihuni oleh suku Na’vi—humanoid setinggi 3 meter, berkulit biru, berekor, dan hidup selaras dengan alam. Untuk menjembatani komunikasi (dan infiltrasi), ilmuwan menciptakan “Avatar”: tubuh hibrida genetik manusia-Na’vi yang dikendalikan dari jarak jauh melalui koneksi mental.
Jake Sully, seorang mantan Marinir yang lumpuh dari pinggang ke bawah, tiba di Pandora untuk menggantikan saudara kembarnya, Tommy, ilmuwan yang tewas terbunuh seminggu sebelum keberangkatan. Karena DNA mereka identik, hanya Jake yang bisa mengendalikan Avatar mahal milik Tommy. Jake bertemu dengan Dr. Grace Augustine, kepala program Avatar yang idealis, serta rekan lainnya, Norm Spellman. Awalnya, Grace meremehkan Jake yang dianggap “hanya prajurit bodoh”. Namun, saat Jake pertama kali terhubung dengan tubuh Avatarnya, ia merasakan kegembiraan yang meluap-luap karena bisa merasakan kakinya dan berlari kembali, bahkan melanggar protokol medis untuk segera keluar ruangan.
Di balik layar, Kolonel Miles Quaritch, pemimpin keamanan militer yang kejam, merekrut Jake secara diam-diam. Ia menawarkan operasi penyembuhan kaki yang mahal di Bumi jika Jake bersedia menjadi mata-mata: mempelajari kelemahan Na’vi dan membujuk mereka meninggalkan Hometree (Pohon Rumah), tempat tinggal klan Omaticaya yang berdiri tepat di atas deposit Unobtanium terbesar.
Dalam misi lapangan pertamanya bersama Grace dan pilot Trudy Chacon, Jake terpisah dari kelompok setelah dikejar oleh Thanator, predator paling ganas di Pandora. Ia selamat dengan melompat ke air terjun, namun harus bertahan hidup sendirian di hutan malam yang dipenuhi makhluk bioluminescent dan predator.
Neytiri, putri kepala suku Omaticaya, mengawasi Jake dari kejauhan dan bersiap membunuhnya karena dianggap sebagai ancaman. Namun, ia mengurungkan niatnya saat melihat sekelompok Woodsprites (benih Pohon Suci yang dianggap sebagai roh murni Eywa) mendarat dengan lembut di tubuh Jake. Menganggap ini sebagai pertanda, Neytiri menyelamatkan Jake dari serangan sekawanan Viperwolf. Meskipun awalnya ketus dan menyebut Jake seperti bayi yang tidak tahu apa-apa, Neytiri membawanya ke Hometree. Orang tua Neytiri, Eytukan (Kepala Suku) dan Mo’at (Pemimpin Spiritual), memutuskan untuk mempelajari manusia ini. Mereka memerintahkan Neytiri untuk mengajari Jake cara hidup sebagai seorang Na’vi.
Selama tiga bulan berikutnya, Jake menjalani kehidupan ganda. Saat terhubung sebagai Avatar, ia belajar berburu, memahami bahasa Na’vi, dan melakukan Tsahaylu (ikatan saraf) dengan alam dan hewan Pandora. Ia belajar menunggangi Direhorse dan akhirnya menaklukkan Ikran (Banshee)—predator udara yang harus ia tundukkan dalam pertarungan hidup dan mati di pegunungan terapung Hallelujah Mountains. Saat menjadi manusia, ia memberikan laporan intelijen kepada Quaritch tentang struktur Hometree, namun hatinya mulai goyah.
Jake perlahan jatuh cinta pada keindahan Pandora dan ketulusan Neytiri. Ia berhenti memberikan laporan yang berguna kepada Quaritch. Puncaknya, Jake diterima sepenuhnya ke dalam klan Omaticaya. Malam itu, di bawah Tree of Voices (Pohon Suara-suara), Jake dan Neytiri saling menyatakan cinta dan menyatukan diri sebagai pasangan seumur hidup di hadapan Eywa.
Keesokan paginya, buldoser RDA datang meratakan hutan suci Tree of Voices. Jake mencoba menghentikannya dengan merusak kamera buldoser, yang membuat identitasnya terungkap oleh Quaritch. Quaritch yang marah mendatangi markas Avatar, memperlihatkan video log Jake yang menyatakan bahwa “Na’vi tidak akan pernah pindah”, dan memutuskan untuk menyerang Hometree saat itu juga.
Jake dan Grace diberikan satu kesempatan terakhir untuk membujuk klan Omaticaya pergi. Namun, saat Jake mengakui bahwa awalnya ia dikirim sebagai mata-mata, Neytiri yang merasa dikhianati mengamuk dan mengusir mereka. Pasukan Quaritch kemudian membombardir Hometree dengan gas air mata dan misil pembakar. Pohon raksasa itu runtuh, menewaskan banyak Na’vi termasuk Eytukan. Neytiri, dalam duka mendalam, menolak bantuan Jake. Jake dan Grace dipaksa putus koneksi dan dijebloskan ke penjara tahanan RDA.
Pilot Trudy Chacon membebaskan Jake, Grace, dan Norm. Mereka melarikan diri ke pos terpencil di Pegunungan Hallelujah, namun Grace tertembak parah oleh Quaritch saat lepas landas. Untuk menyelamatkan Grace dan mendapatkan kembali kepercayaan Na’vi, Jake melakukan hal mustahil: ia memburu dan melakukan Tsahaylu dengan Toruk (Leonopteryx), raja predator udara yang ditakuti.
Dengan menunggangi Toruk, Jake kembali ke klan Omaticaya sebagai Toruk Makto, sosok legendaris yang hanya muncul di masa krisis besar. Rasa hormat Na’vi kembali padanya. Jake membawa Grace ke Tree of Souls (Pohon Jiwa) untuk memindahkan kesadarannya secara permanen ke tubuh Avatar melalui ritual Eywa. Namun, tubuh manusia Grace sudah terlalu lemah. Ia meninggal sebelum ritual selesai, namun ia pergi dengan damai setelah mengatakan bahwa ia telah melihat Eywa.
Kematian Grace membakar semangat Jake. Ia menggunakan status Toruk Makto untuk menyatukan klan-klan Na’vi lain dari seluruh penjuru Pandora. Quaritch, yang melihat mobilisasi massa ini, memutuskan meluncurkan serangan preventif untuk menghancurkan Tree of Souls—pusat koneksi saraf seluruh Pandora—yang jika hancur akan memusnahkan budaya Na’vi selamanya.
Pertempuran epik pecah. Ribuan Na’vi di udara dan darat melawan armada tempur RDA. Awalnya, teknologi manusia terlalu kuat; banyak pejuang Na’vi gugur, termasuk Trudy yang helikopternya diledakkan dan Tsu’tey (pemimpin baru Omaticaya) yang ditembak jatuh. Saat harapan menipis, Jake berdoa kepada Eywa melalui Tree of Souls. Eywa menjawab: seluruh satwa liar Pandora—dari Thanator hingga kawanan herbivora raksasa—tiba-tiba menyerbu pasukan RDA, membalikkan keadaan.
Pesawat utama Quaritch diledakkan oleh Jake, namun sang Kolonel lolos menggunakan robot tempur AMP (Amplified Mobility Platform). Ia menemukan pos tautan tempat tubuh manusia Jake berbaring. Quaritch hendak menghancurkan Jake yang asli, memecahkan kaca pos sehingga udara beracun masuk. Avatar Jake bertarung mati-matian melawan Quaritch namun terdesak karena kekuatan mesin lawan dan tubuh aslinya yang mulai tercekik kehabisan napas. Tepat saat Quaritch hendak menikam Jake, Neytiri muncul menunggangi Thanator. Meski Thanator-nya tewas, Neytiri berhasil memanah Quaritch dua kali tepat di dada, membunuhnya seketika.
Kehidupan Baru Neytiri masuk ke pos tautan yang rusak dan menemukan tubuh manusia Jake yang sekarat. Ia segera memakaikan masker oksigen, menyelamatkan nyawanya. Jake siuman dan menyentuh wajah Neytiri. Untuk pertama kalinya, Neytiri melihat Jake dalam wujud aslinya yang rapuh dan berkata, “I see you” (Aku melihatmu).
Sisa-sisa manusia RDA dipaksa pulang ke Bumi yang sekarat, sementara Jake, Norm, dan sejumlah ilmuwan yang berpihak pada Na’vi diizinkan tinggal. Di Tree of Souls, Jake menjalani ritual terakhir. Kali ini berhasil. Ia meninggalkan tubuh manusianya yang lumpuh selamanya dan membuka matanya sebagai seorang Na’vi sejati, siap memulai hidup baru bersama Neytiri dan rakyat Pandora.
