Sudah lebih dari 10 tahun berlalu sejak bangsa Na’vi berhasil mengusir manusia dari planet Pandora. Kini, Jake Sully (Sam Worthington) dan Neytiri (Zoe Saldana) menikmati kehidupan mereka sebagai ketua suku Omaticaya.
Mereka berdua telah diberkahi tiga orang anak, yaitu Neteyam, Lo’ak, dan Tuktirey. Selain itu, mereka juga mengadopsi seorang anak perempuan bernama Kiri, yang merupakan anak mendiang avatar Grace, yang ayah kandungnya masih misterius.
Terdapat juga seorang anak manusia bernama bernama Spider, yang merupakan anak kandung Kolonel Miles. Spider ditinggalkan bersama ilmuwan manusia karena bayi tidak dapat dimasukkan ke dalam cryostasis. Anak-anak lain memandang Spider sebagai bagian dari keluarga, namun Neytiri merasa bocah itu akan lebih baik dengan manusia lain, sebagian karena kebenciannya sendiri terhadap “Orang Langit”.
Hingga suatu malam, kebahagiaan Jake hancur ketika angkutan kapal RDA mulai turun ke Pandora, menghancurkan sebagian besar hutan dan membunuh satwa liar. Jake dan Neytiri menyelamatkan anak-anak mereka dan Na’vi lainnya.
Satu tahun kemudian, Kolonel Miles Quaritch (Stephen Lang) terbangun dalam tubuh Avatarnya sendiri. Quaritch segera menyadari apa yang terjadi setelah menonton log video yang dia tinggalkan sebelum misi percobaan mereka sebelumnya untuk merobohkan Pohon Jiwa Na’vi sebelum dia dan timnya. semuanya terbunuh. Setelah mengumpulkan persenjataan baru mereka, Quaritch memutuskan untuk memimpin tim kembali ke Pandora dengan satu tujuan: membunuh Jake.
RDA telah menjajah Pandora dan membangun pangkalan pertambangan, bersama dengan pemukiman yang disebut Bridgehead City. Jake memimpin beberapa Na’vi untuk menerbangkan Ikran mereka untuk menyerang pesawat manusia dan jalur suplai. Neteyam dan Lo’ak mencoba untuk bergabung dalam pertarungan, hampir terluka parah dalam prosesnya. Jake membawa mereka ke tempat yang aman tetapi menghukum mereka karena menempatkan diri mereka dalam bahaya.
Kelompok itu kembali ke kamp mereka bersama anggota suku lainnya. Jake berdiskusi dengan Neytiri bagaimana perubahan ini memengaruhi kehidupan anak-anak mereka. Sementara itu, Spider bergabung dengan Lo’ak dan Kiri saat mereka pergi ke fasilitas penelitian manusia tempat Norm Spellman (Joel David Moore) dan Max Patel (Dileep Rao) terus bekerja. Kiri berbicara dengan Avatar Grace saat tubuhnya terbaring di dalam tangki. Spider kemudian mencatat bahwa teman Na’vi setidaknya mengenal orang tua mereka, sementara dia tahu dan membenci siapa ayahnya – Quaritch.
Quaritch dan timnya tiba di markas mereka dan bertemu Jenderal Frances Ardmore (Edie Falco), yang memberi tahu dia tentang operasi mereka sejak dia meninggal. Ardmore memberi tahu mereka tentang keuntungan yang dimiliki Omaticaya sebelum memberi tahu mereka bagaimana mereka bisa unggul. Tim memasuki hutan pada waktu yang sama saat anak-anak Jake dan Laba-laba bermain di sana. Saat Kiri membenamkan dirinya di alam, anak-anak lain melihat Quaritch dan timnya saat mereka mengamati bekas unit penghubung untuk manusia dan Avatar mereka. Dia menemukan kerangkanya di dalam setelan AMP tempat dia dibunuh.
Para penjahat menemukan anak-anak itu, dan mereka menyadari bahwa mereka adalah anak-anak Jake karena mereka memiliki lima jari. Quaritch bertemu Spider dan menyadari bahwa dia adalah ayah anak laki-laki itu. Quaritch memanggil Ardmore dan pasukannya untuk turun sementara dia mengambil anak-anak lain sebagai sandera. Jake dan Neytiri disiagakan ke tempat kejadian, dan keduanya terpana melihat musuh bebuyutan mereka hidup dan dalam tubuh Na’vi. Neytiri membunuh beberapa tim Quaritch sebelum mereka melepaskan tembakan. Dia dan Jake berhasil mendapatkan kembali anak-anak mereka, tetapi Quaritch dan rekan satu timnya yang masih hidup mundur, membawa Spider bersama mereka. Ardmore mengarahkan bocah itu ke metode penyiksaan untuk membuatnya mengungkapkan informasi tentang lokasi suku, tetapi Quaritch menghentikannya dan memilih untuk mencoba dan lebih dekat dengan Spider untuk mendapatkan kepercayaannya. Dia meyakinkan Spider untuk ikut bersamanya dalam misi mereka, atau para ilmuwan akan bereksperimen padanya.
Jake berbicara dengan Neytiri tentang harus meninggalkan suku sekarang setelah mereka menjadi sasaran. Sementara Neytiri tidak ingin meninggalkan rumahnya, Jake meyakinkannya bahwa itu yang terbaik untuk anak-anak mereka dan anggota suku lainnya. Dia menyerahkan kepemimpinan kepada prajurit lain, Tarsem (Keston John), dan dia meninggalkan suku bersama Neytiri dan anak-anak mereka. Mereka menerbangkan Ikran mereka dan menuju pesisir timur ke rumah suku Metkayina di Na’vi. suku berkumpul dengan pemimpin mereka, Tonowari (Cliff Curtis), dan istrinya yang sedang hamil, Ronal (Kate Winslet). Jake meminta perlindungan demi keluarganya, meskipun Ronal dan anggota suku lainnya dengan cepat meremehkan Jake dan anak-anaknya karena warisan setengah manusia mereka, serta potensi membawa bahaya mereka ke negeri ini. Namun, Tonowari menghormati pencapaian “Toruk Makto” dan mengizinkan mereka untuk tetap tinggal; dan juga menginstruksikan anak-anaknya Aonung (Filip Geljo) dan Tsireya (Bailey Bass) untuk menunjukkan kepada anak-anak Jake cara beradaptasi dengan lingkungan laut mereka.
Quaritch dan timnya membawa Spider melewati hutan, dengan Spider menjadi penerjemah mereka untuk bahasa Na’vi yang masih coba dipelajari oleh tim tersebut. Quaritch juga berhasil menghubungkan dirinya dengan Ikrannya sendiri, meskipun lebih kuat daripada yang dilakukan Omaticaya.
Anak-anak Jake bergabung dengan Aonung dan Tsireya, ditambah teman Aonung, Rotxo (Duane Evans, Jr), saat mereka menjelajahi karang. Tsireya menunjukkan bahwa mereka berkomunikasi dengan makhluk bawah air melalui bahasa isyarat, dan mereka terhubung dengan mereka dengan cara yang sama seperti Omaticaya terhubung dengan hewan mereka. Namun, ketika Lo’ak mencoba untuk terhubung dengan makhluk, dia ditarik dengan cepat melalui air dan terlempar. Sementara itu, Kiri memiliki hubungan yang lebih alami dengan makhluk tersebut dan membantu salah satu dari mereka berinteraksi dengan Tuk. Jake dan Neytiri diperlihatkan cara menerbangkan Tsurak, yang dapat bergerak di udara maupun di bawah air.
Lo’ak semakin dekat dengan Tsireya, yang menunjukkan kepadanya cara bernapas lebih baik di bawah air. Dia juga membawa dia dan saudara perempuannya lebih dalam ke bawah air dengan menggunakan makhluk yang memberikan udara saat beristirahat di punggung mereka. Namun, Aonung dan Rotxo memusuhi Kiri karena dia dianggap sebagai keturunan campuran, yang menyebabkan Lo’ak meninju wajah Aonung. Neteyam bergabung dalam pertarungan bersama dengan teman-teman Aonung, menyebabkan Jake memarahi putra-putranya atas perilaku mereka.
Jake memaksa Lo’ak untuk meminta maaf kepada Aonung. Dia melakukannya, dan Aonung “mengajak” Lo’ak untuk berburu bersamanya dan teman-temannya. Mereka pergi cukup jauh sampai mereka mengelabui Lo’ak untuk mengejar makhluk, tepat sebelum dia dan makhluknya diserang oleh Akula yang membunuh tunggangan Lo’ak sebelum mengejarnya. Lo’ak mencoba untuk berenang kembali sebelum kehabisan napas, tetapi Akula mencoba untuk membunuh sampai Lo’ak diselamatkan oleh makhluk mirip paus yang disebut Tulkun, bernama Payakan. Lo’ak mengikuti Payakan dan menemukan tombak tersangkut di siripnya, jadi dia melepaskannya dan mendapatkan kepercayaan Payakan.
Jake berbicara kepada Kiri, yang akhir-akhir ini merasa berbeda karena apa yang dilihatnya. Dia mengklaim dia bisa merasakan detak jantung dewi mereka Eywa, dan itu sangat kuat. Jake meyakinkannya bahwa tidak ada yang salah dengan dirinya. Semua orang kemudian melihat Lo’ak kembali, dan Tonowari menegur Aonung karena memimpin Lo’ak melewati karang ketika dilarang, tetapi Lo’ak menyalahkan segalanya untuk menyelamatkan Aonung dari masalah. Jake memberi tahu Lo’ak bahwa dia telah mempermalukan keluarga dengan tindakannya, tetapi Aonung menghormati Lo’ak.
Lo’ak memberi tahu saudara-saudaranya, ditambah Tsireya dan Metkayina lainnya, tentang pertemuannya dengan Payakan, tetapi Tsireya memberi tahu Lo’ak bahwa Pakayan dianggap orang buangan di antara Tulkun lainnya. Setelah Lo’ak mencoba berkomunikasi dengan Payakan untuk mempelajari lebih lanjut tentang sejarahnya, Tsireya mengajak yang lain menuju teluk nenek moyang mereka, menunjukkan kepada mereka bagaimana rupa daratan selama gerhana. Dia juga memandu mereka di bawah air ke Pohon Jiwa Metkayina. Saat Kiri menghubungkan dirinya ke Pohon, dia dapat melihat dan berkomunikasi dengan Grace. Namun, Kiri segera mengalami kejang yang parah, dan saudara-saudaranya membawanya kembali ke pantai.
Jake meminta Norm dan Max untuk mencoba membantu Kiri, tetapi mereka tidak membantu sampai Ronal mencoba tangannya dan mampu menghidupkan kembali Kiri. Norm memberi tahu Jake bahwa penglihatan apa pun yang menurutnya dilihatnya mungkin disebabkan oleh epilepsi lobus frontal. Sayangnya, rekan setim Quaritch Lyle Wainfleet (Matt Gerald) memberi tahu dia tentang radar yang diambil dari pesawat tempur tempat Norm dan Max masuk. Para penjahat kemudian bertemu dengan kapal penangkap ikan paus yang dioperasikan oleh Kapten Mick Scoresby (Brendan Cowell) dan Dr. Ian Garvin (Jemaine Clement) untuk memberi mereka lebih banyak keuntungan, karena mereka sudah memburu Tulkun untuk pengobatan anti penuaan.
Ikatan Metkayina dengan Tulkun mereka, termasuk Ronal dan saudara perempuannya Roa. Segera, Quaritch dan timnya muncul. Mereka tanpa ampun membunuh seorang Tulkun dan mengancam seorang wanita Metkayina kecuali mereka mengungkapkan lokasi Jake dan keluarganya. Laba-laba menjadi ngeri dan mencoba membuat ayahnya berhenti. Para penjahat kemudian mulai membakar pohon dan rumah mereka. Quaritch memerintahkan timnya untuk menyerang untuk menarik Jake ke arah mereka.
Lo’ak sekali lagi mencoba bertanya kepada Payakan apa yang dia lakukan untuk membuatnya menjadi orang buangan. Payakan membuka mulutnya dan membiarkan Lo’ak memasukinya dan terhubung dengannya. Lo’ak melihat ingatan Payakan dan melihat bahwa dia menyerang para pemburu paus karena mereka membunuh ibu dan keluarganya. Lo’ak mencoba untuk menyampaikan informasi baru ini ke Metkayina, tetapi Jake mencoba membungkamnya sehingga mereka tidak mengambil risiko mengasingkan Metkayina lebih lanjut. Lo’ak berbicara dengan Tsireya tentang ini, dan dia percaya padanya.
Para pemburu paus memulai serangan mereka, meluncurkan tombak berisi balon dan menusuk sirip Tulkun, termasuk Roa dan anaknya. Setelah mengumpulkan materi darinya, Ronal dan Metkayina lainnya tiba, dan Ronal meratap kesakitan karena kehilangan saudara perempuan jiwanya dan anaknya. Tonowari dan Ronal, bersama dengan lusinan Metkayina yang marah, melampiaskan kemarahan mereka kepada Jake karena memimpin penjahat ke tanah mereka seperti yang mereka tahu akan terjadi. Saat Jake menunjukkan bahwa Tulkun akan ditandai mati dengan pelacak pemburu paus, dia memberi tahu Metkayina untuk memperingatkan Tulkun sebelum lebih banyak dari mereka dibunuh.
Lo’ak pergi untuk memperingatkan Payakan, meskipun Neteyam memperingatkannya. Dia mengikuti saudaranya, bersama dengan Tsireya dan Aonung, lalu Kiri dan Tuk. Mereka menemukan Payakan, sudah terkena pelacak. Neteyam menghubungi Jake untuk mengingatkannya, dan dia serta Neytiri berangkat untuk menyelamatkan anak-anak mereka. Para pemburu paus memulai serangan mereka, mengejar anak-anak dan Tulkun. Jake dan Neytiri bergabung dengan prajurit Metkayina dalam pertarungan. Anak-anak ditangkap dalam perjuangan dan ditahan di kapal. Ketika Jake dan kawan-kawan tiba, Quaritch memerintahkannya untuk mundur, menahan Lo’ak di bawah todongan senjata untuk menunjukkan bahwa dia serius. Jake bersiap untuk menyerahkan dirinya sampai Payakan melihat saudara jiwanya dalam bahaya, jadi dia melompat keluar dari air dan membanting ke kapal, menjatuhkan beberapa pemburu paus dalam prosesnya.
Na’vi menggunakan momen ini untuk menyerang. Dengan bantuan dari Payakan dan Metkayina, mereka mampu membunuh sebagian besar pemburu paus. Scoresby mencoba untuk menombak Payakan, tetapi dia berhasil melilitkan kawat di sekitar perahu mereka, membunuh orang-orang itu dan memutuskan lengan Scoresby dalam prosesnya. Anak-anak melarikan diri, dan Kiri menggunakan kekuatannya untuk memanipulasi lingkungan laut untuk membunuh beberapa pemburu paus. Laba-laba juga menyerang manusia lain dan bergabung kembali dengan keluarga Na’vi-nya. Di tengah pertempuran, Neteyam menyelamatkan saudara dan teman-temannya, tapi dia tertembak. Keluarga itu sampai ke batu tempat mereka berusaha membantu Neteyam, tetapi dia menyerah pada lukanya. Neytiri meratap putus asa karena kehilangan putranya, dan anggota keluarga lainnya hancur.
Quaritch menghubungi Jake, mengungkapkan bahwa dia memiliki Kiri dan Tuk sebagai sanderanya. Jake menuju ke kapal yang tenggelam untuk pertarungan terakhir, ditemani oleh Neytiri, Spider, dan Lo’ak. Neytiri dengan kejam membantai tim Quaritch sebagai pembalasan atas Neteyam, tepat saat Jake menghadapi musuh bebuyutannya. Setelah Jake membebaskan Tuk, Quaritch muncul dengan Kiri dan pisau di tenggorokannya. Neytiri meraih Spider dan mengancam nyawanya sebagai imbalan. Meskipun Quaritch mencoba untuk menyangkal perhatian dan hubungannya dengan bocah itu, dia mengalah dan membiarkan Kiri pergi setelah Neytiri memotong Spider di dadanya. Neytiri menyelamatkan anak-anak, dan Jake memutuskan untuk mengakhirinya dengan Quaritch, berjuang sampai mati.
Kapal mulai turun sepenuhnya, menjebak keluarga di bawah air. Jake melawan Quaritch sampai dia berhasil mencekiknya dan membiarkannya tenggelam di bawah air. Lo’ak menemukan ayahnya, yang menyuruhnya pergi tanpa dia karena Jake tidak berpikir dia akan berhasil, tetapi Lo’ak membantunya bernapas seperti yang ditunjukkan Tsireya kepadanya, dan mereka melarikan diri dengan Payakan. Sementara itu, Kiri memanggil makhluk bawah air untuk membantunya mengeluarkan Neytiri dan Tuk dari sana. Spider berenang untuk menyelamatkan Quaritch, tetapi dia meninggalkannya karena perbuatan jahatnya dan bergabung kembali dengan keluarga Jake, dengan Jake secara resmi membawanya sebagai seorang putra.
Jake mengucapkan selamat tinggal pada Tonowari, tetapi Tonowari sudah menganggap dia dan keluarganya adalah Metkayina dan dipersilakan untuk tinggal. Mereka kemudian mengadakan pemakaman untuk Neteyam, di mana tubuhnya diberikan ke Pohon Jiwa di dasar laut. Jake dan Neytiri menghubungkan diri mereka dengan Pohon Jiwa, di mana mereka dapat menemui Neteyam melalui ingatan. Jake, mengakui tanah ini sebagai rumah baru keluarganya, bersumpah untuk terus berjuang dan melindungi mereka.
