Beberapa waktu setelah peristiwa di The Falcon and the Winter Soldier, Sam Wilson kini sepenuhnya menerima perannya sebagai Captain America yang baru. Sam dipanggil ke Gedung Putih karena Presiden Ross yang baru ingin bekerja sama dengannya untuk membentuk kembali Avengers. Namun masalah muncul ketika sahabat Sam, Isaiah Bradley, secara tak terkendali mencoba membunuh sang presiden dan dijebak sebagai pelakunya. Kini Sam dan rekannya, Joaquin Torres, harus berpacu dengan waktu untuk mengungkap pelaku sebenarnya dan menggagalkan rencana jahat yang tanpa disadari melibatkan Presiden Ross.
Thaddeus “Thunderbolt” Ross (Harrison Ford), yang kini telah terpilih sebagai Presiden Amerika Serikat. Di hadapan publik, ia berjanji akan menghadapi ancaman-ancaman besar bersama-sama. Laporan berita menyoroti sifat Ross yang mudah marah, keterlibatannya dalam pertempuran destruktif antara Hulk dan Abomination di Harlem, serta hubungannya yang renggang dengan putrinya, Betty (Liv Tyler).
Lima bulan kemudian, Sam Wilson/Captain America (Anthony Mackie) bekerja sama dengan Joaquin Torres/Falcon (Danny Ramirez) di Oaxaca, Meksiko. Atas perintah Presiden Ross, mereka ditugaskan untuk memburu kelompok tentara bayaran bernama Serpent Society, yang dipimpin oleh Sidewinder (Giancarlo Esposito).
Captain America melacak mereka hingga ke sebuah gereja tua. Menggunakan perisai dan sayap mekanisnya, ia dengan gesit melumpuhkan para tentara bayaran. Saat ia mendekati Sidewinder yang sedang mencoba menyandera warga sipil, Cap berhasil menyelamatkan para sandera namun tertahan oleh perlawanan seorang anak buah Sidewinder yang bertubuh besar. Momen ini dimanfaatkan Sidewinder untuk kabur. Sementara itu, Joaquin dalam kostum Falcon-nya mengejar sisa anggota Serpent Society dan berhasil merebut sebuah paket misterius yang akan mereka jual.
Setelah melaporkan keberhasilan misi kepada Ross, Sam dan Joaquin kembali ke Baltimore untuk berlatih bersama Isaiah Bradley (Carl Lumbly), seorang veteran super-soldier. Tak lama, Sam menerima telepon dari Ross yang mengundangnya, beserta Joaquin dan Isaiah, ke sebuah acara di Gedung Putih. Isaiah mengungkapkan keraguannya, mengingatkan Sam betapa pemerintah telah mengkhianati mereka di masa lalu. Namun, Sam berusaha meyakinkan bahwa keadaan kini berubah menjadi lebih baik.
Ketiganya tiba di acara tersebut. Ross mengajak Sam berbicara secara pribadi, menawarkan posisi sebagai pemimpin baru Avengers yang akan dibentuk kembali. Sam ragu, terutama mengingat cara Ross menangani Perjanjian Sokovia, tetapi Ross yakin mereka bisa bekerja sama.
Di hadapan para tamu, Ross mengumumkan penemuan Adamantium di Celestial Island (pulau yang terbentuk dari sisa tubuh Tiamut dari film “Eternals”). Paket yang direbut Sam dan Joaquin berisi sampel Adamantium tersebut. Ross sedang dalam proses negosiasi perjanjian untuk distribusi mineral berharga itu dengan negara-negara lain.
Tiba-tiba, lagu “Mr. Blue” mulai diputar. Seketika, Isaiah dan empat pria lainnya yang berada di lokasi seolah dicuci otak dan mencoba membunuh Presiden Ross. Ruth Bat-Seraph (Shira Haas), penasihat keamanan Ross dan mantan Black Widow, dengan cepat melumpuhkan empat penembak lainnya, sementara Sam berusaha menghentikan Isaiah. Pengejaran berakhir di sebuah taman, di mana Isaiah tiba-tiba sadar kembali. Meskipun takut akan dipenjara lagi, Sam berhasil meyakinkannya untuk menyerah.
Sam mendatangi Ross di bunkernya. Ross dan Ruth yakin Isaiah adalah bagian dari komplotan teroris, tetapi Sam bersikeras bahwa Isaiah dikendalikan. Ross menganggap Sam terlalu dekat secara emosional dengan kasus ini dan menegaskan, “Kau bukan Steve Rogers.” Sam kemudian mengunjungi Isaiah di selnya, namun Isaiah yang putus asa memintanya untuk tidak kembali, karena ia yakin akan mati di penjara.
Sam meminta bantuan Joaquin untuk menyelidiki insiden tersebut. Joaquin memeriksa rekaman keamanan dan menemukan bahwa ponsel Isaiah dan para penyerang lainnya memancarkan cahaya berkedip sesaat sebelum serangan terjadi. Tiba-tiba, Sam disergap oleh Sidewinder, yang kini disewa untuk membunuhnya. Sidewinder mencoba meledakkan mobil Sam, tetapi Sam berhasil keluar tepat waktu. Dalam pertarungan, Sam berhasil mengalahkan Sidewinder dan menyerahkannya pada pihak berwenang. Sebelum dibawa, Sam berbicara dengan bos Sidewinder melalui telepon. Sang bos misterius itu memberinya selamat atas kemenangannya, namun mengancam bahwa hal yang lebih buruk akan segera datang.
Akibat serangan itu, para pemimpin dunia mulai kehilangan kepercayaan pada kepemimpinan Ross, membahayakan perjanjian Adamantium. Sam memberikan ponsel Sidewinder kepada Joaquin untuk melacak panggilan dari si bos misterius. Jejak membawa mereka ke sebuah fasilitas rahasia bernama “Camp Echo One” di Virginia.
Sementara itu, Ruth menyaksikan seorang penjaga penjara yang dicuci otak (dengan lagu “Mr. Blue” terdengar di latar) membunuh semua penembak yang ditahan kecuali Isaiah, lalu bunuh diri. Di saat yang sama, si dalang misterius menghubungi Ross, memperingatkan bahwa pergeseran kekuasaan akan segera terjadi.
Di Camp Echo One, Sam dan Joaquin menggunakan drone Redwing untuk menyusup. Mereka menemukan laboratorium berisi data genetik banyak orang, termasuk Isaiah dan para penyerang lainnya. Di sanalah mereka bertemu dengan sang dalang: Samuel Sterns/The Leader (Tim Blake Nelson). Sterns, yang ingin balas dendam pada Ross, menggunakan sebuah mesin untuk menahan Sam sejenak sebelum melepaskan tentara bayaran untuk menyerang mereka. Sam dan Joaquin berhasil mengalahkan gelombang pertama, namun kemudian dihadang oleh kelompok kedua. Ruth tiba-tiba muncul dan membantu mereka. Saat mereka akan kabur, polisi datang, namun lagu “Mr. Blue” kembali diputar, dan para polisi itu berbalik menyerang mereka. Sam menggunakan perisainya untuk melumpuhkan mereka sebelum ketiganya kabur dengan mobil van polisi.
Sam bertemu dengan kontaknya di militer, Dennis Dunphy (William Mark McCollough), untuk memeriksa pil-pil aneh yang ia temukan di lab Sterns. Sam juga membebaskan Sidewinder sementara untuk diinterogasi. Sidewinder mengungkapkan bahwa setelah terpapar darah Bruce Banner, pikiran Sterns berkembang pesat. Ross memanfaatkannya sebagai “think tank” pribadi, terus meningkatkan dosis gamma yang menyebabkan mutasi di kepala Sterns. Rencana Sterns adalah untuk menghancurkan warisan Ross dengan memicu perang.
Dunphy memberitahu Sam bahwa Ross dan Perdana Menteri Jepang, Ozaki (Takehiro Hira), telah mengirim kapal perang untuk mengklaim Celestial Island. Sam mengkonfrontasi Ross, yang akhirnya mengaku bahwa ia sekarat karena gagal jantung. Ia memaksa Sterns untuk mengembangkan pil berbasis radiasi gamma untuk membuatnya bertahan hidup.
Sterns, yang kini bebas, membunuh seorang laksamana dan memutar “Mr. Blue,” membuat dua pilot F-18 Amerika menyerang armada Jepang. Captain America dan Falcon terbang untuk menghentikan mereka. Joaquin berhasil mengeluarkan satu pilot, sementara Sam menyelamatkan yang lain, tetapi Joaquin terjebak dalam ledakan dan jatuh ke laut. Stres dan amarah mulai menguasai Ross. Sterns meneleponnya, mengatakan bahwa ia memang sengaja memancing amarah Ross.
Di rumah sakit, saat Sam merenungi kegagalannya menjaga Joaquin, Bucky (Sebastian Stan) datang mengunjunginya dan memberikan semangat. Di sisi lain, Sterns menemukan dan membunuh Dunphy setelah Dunphy mengetahui tentang pil gamma tersebut.
Di sebuah konferensi pers, Sterns menyerahkan diri kepada Sam, namun sebelumnya ia mengungkapkan bagian terakhir dari rencananya: mengekspos Ross sebagai “monster” yang sebenarnya. Diberondong pertanyaan tajam dari wartawan, stres dan amarah Ross mencapai puncaknya. Radiasi gamma di tubuhnya aktif, dan ia berubah menjadi RED HULK di depan semua orang.
Pertarungan epik terjadi di halaman Gedung Putih. Captain America melawan Red Hulk yang mengamuk, menghancurkan sebagian bangunan dan menjatuhkan dua helikopter tempur. Red Hulk berhasil merobek sayap dan merusak kostum Cap. Sam kemudian memancingnya ke taman bunga sakura, tempat Ross biasa menghabiskan waktu bersama Betty, untuk memicu ingatannya. Sam menggunakan perisainya untuk menyerap pukulan dahsyat Red Hulk, menciptakan gelombang kejut yang mementalkan mereka berdua. Sebelum Red Hulk menyerang lagi, Sam berbicara dengannya, mengingatkannya pada Betty. Hal ini berhasil, dan Ross kembali ke wujud manusianya lalu menyerah.
Isaiah Bradley dibebaskan dari semua tuduhan dan bersatu kembali dengan Sam. Gedung Putih mulai dibangun kembali. Sam mengunjungi Ross yang kini ditahan di penjara The Raft. Di sana, Ross juga dikunjungi oleh putrinya, Betty. Sam kemudian menjenguk Joaquin di rumah sakit, di mana Joaquin mengakui bahwa Sam adalah inspirasinya untuk menjadi pahlawan.
Adegan Pasca-Kredit: Sam mengunjungi Sterns di The Raft. Sterns memperingatkannya bahwa ia telah melihat berbagai probabilitas yang menunjukkan bahwa ancaman dari dunia dan alam semesta lain akan segera menyerang dunia mereka.
