Akibat insiden beracun, petugas kebersihan Winston Gooze menjadi pahlawan super. Dengan kekuatan barunya, ia harus berpacu menyelamatkan anaknya dari seorang tiran yang ingin menguasai kekuatan super beracun.
Kisah dibuka di St. Rosa’s Village, sebuah kota kecil yang tenang di permukaan, namun menyimpan rahasia kelam. Di pinggiran kota berdiri pabrik besar milik korporasi raksasa BTH. Asap tebal mengepul dari cerobongnya, dan limbah beracun mengalir ke sungai tanpa henti.
Di dalam kantornya yang temaram, Mel Ferd (Shaun Dooley), seorang pegawai senior yang idealis, duduk bersama bawahannya, J.J. Doherty (Taylour Paige). J.J. membawa kabar buruk sekaligus penting, ia berhasil mengumpulkan bukti kejahatan BTH, mulai dari dokumen pembuangan limbah radioaktif hingga catatan kerjasama dengan mafia. Ia tahu hidupnya kini terancam.
Baru saja J.J. keluar, sekelompok gangster tiba. The Killer Nutz, geng rap jalanan yang bekerja sebagai pembunuh bayaran. Mereka menembaki Mel berkali-kali. Anehnya, Mel terus bangkit sambil mengejek, meski tubuhnya berlumuran darah. Hingga akhirnya, sebuah tembakan harpun menembus dadanya dan melemparkannya keluar jendela. Tubuhnya jatuh menghantam tanah. Dari kejauhan, J.J. hanya bisa menyaksikan atasannya meregang nyawa, lalu melarikan diri dalam kepanikan.
BTH dijalankan oleh Robert Garbinger (Kevin Bacon), sosok ambisius dengan senyum licin dan hati busuk. Ia selalu ditemani asistennya, Kissy Sturnevan (Julia Davis), wanita licik yang penuh intrik. Bersama-sama, mereka menjaga kedok perusahaan dengan tangan besi, sementara kenyataannya BTH meracuni kota dengan limbah kimia.
Robert punya adik bernama Fritz (Elijah Wood), seorang pria berwajah aneh, berpakaian nyentrik, dan suka bicara dengan nada menggelikan. Fritz adalah penghubung BTH dengan gangster-gangster jalanan. Saat mengetahui J.J. masih hidup, Fritz segera mendatangi Killer Nutz dan memerintahkan mereka untuk memburu wanita itu sampai mati.
Di sisi lain, ada seorang pria sederhana bernama Winston Gooze (Peter Dinklage). Ia hanyalah seorang petugas kebersihan di pabrik BTH. Kehidupannya suram: istrinya sudah tiada, meninggalkan Winston sebagai ayah tiri tunggal bagi Wade (Jacob Tremblay).
Sayangnya, hubungan Winston dan Wade jauh dari kata harmonis. Wade merasa kehilangan ibunya dan menutup diri dari Winston. Anak itu sebenarnya berbakat seni, namun saat audisi di sekolah, ia selalu demam panggung. Winston hanya bisa menatap dari kejauhan, merasa gagal sebagai ayah.
Seakan belum cukup, Winston menerima kabar buruk dari dokter, ia menderita tumor otak ganas dengan sisa hidup hanya setahun. Lebih menyakitkan lagi, saat mencoba menggunakan asuransi kesehatan dari BTH, ia sadar polis itu hanyalah sampah, tak menanggung biaya apapun. Harapannya musnah seketika.
Malam itu, ia mencoba menghibur Wade dengan mengenakan rok balet dan menari konyol. Namun bukannya tertawa, Wade justru mengabaikannya. Keputusasaan Winston semakin dalam.
Winston lalu menghadiri jamuan makan malam elit yang dihadiri Robert Garbinger, Kissy, dan pejabat kota termasuk Wali Kota Togar (Sarah Niles). Winston memberanikan diri meminta bantuan. Namun ia justru dipermalukan. Kissy mengantarnya keluar dengan senyum sinis, sementara Garbinger dan tamu lainnya menertawakan keberaniannya.
Pulang dengan hati hancur, Winston merasa dunia sepenuhnya melawannya. Dalam keputusasaan, ia kembali ke pabrik, mencelupkan pel ke tong limbah beracun, lalu menggunakannya untuk mengancam rekan kerja agar membiarkannya merampok brankas.
Di saat bersamaan, J.J. menyusup ke pabrik untuk mengambil bukti tambahan. Mereka berpapasan dalam kepanikan. Uang curian Winston terbakar habis, dan malapetaka datang, Killer Nutz muncul. Alih-alih membunuh J.J., mereka salah sasaran, menembak wajah Winston hingga hancur. Fritz murka karena target salah, dan geng itu buru-buru membuang tubuh Winston ke kolam limbah radioaktif bersama pelnya.
Dari kolam itu, tubuh Winston bangkit kembali, namun bukan lagi sebagai manusia. Kulitnya hijau dan bernoda, matanya membesar, tubuhnya cacat namun dipenuhi kekuatan aneh. Ia berjalan pulang, namun Wade yang ketakutan menelepon polisi. Saat Winston mencoba mendekat, Wade mendorongnya hingga jatuh dari balkon.
Tubuhnya menimpa mobil Spence Barkabus (Abraham Lewis), pria kaya arogan yang hendak mengusir seorang nenek dari tokonya. Spence menembak Winston berulang kali, tapi pelurunya keluar sendiri dari tubuhnya dan luka-lukanya menutup kembali seketika. Dengan marah, Winston membalas dengan menarik tangan Spence hingga putus. Warga sekitar terkejut, dan Winston melarikan diri ke hutan.
Di hutan, ia bertemu gelandangan eksentrik Guthrie Stockins (David Yow), yang tak terganggu melihat wujudnya. Dari sini, Winston mulai menyadari, meski ia jadi monster, ia bisa menggunakan kekuatannya untuk sesuatu yang lebih besar.
Ketika kota diguncang aksi protes kelompok supremasi kulit putih “The Nasty Lads” di restoran cepat saji Miss Meat, Winston tak tinggal diam. Para perusuh menyandera pengunjung karena marah nama restoran diubah dari “Mister Meat”.
Winston masuk dengan pel radioaktifnya. Pertumpahan darah pun terjadi, kepala perusuh dihantam, tubuh meleleh, hingga satu orang ditarik ususnya dari dubur. Brutal, menjijikkan, sekaligus heroik. Para sandera dibebaskan, dan media meliput aksinya. Warga kota menyebutnya The Toxic Avenger, atau Toxie. Wade yang menonton televisi langsung mengenali suara ayah tirinya.
Berita Toxie membuat Garbinger marah besar. Ia tahu monster itu adalah Winston. Fritz menambahkan bahwa mereka bisa memancingnya dengan Wade.
Sementara itu, J.J. mendatangi apartemen Winston dan bertemu Wade. Ia menemukan kartu identitas Winston di TKP dan menghubungkan semuanya. Namun sebelum mereka sempat kabur, Killer Nutz menyerang. J.J. tertembak, Wade diculik.
Winston menemukan J.J. sekarat, lalu membawanya ke Guthrie. Dengan darah mutannya yang bisa menyembuhkan, Winston meneteskan cairan dari luka tangannya ke tubuh J.J. hingga wanita itu sembuh.
Killer Nutz menggelar pertunjukan rap terbuka. Toxie muncul, menirukan lagu mereka, membuat sang pemimpin Budd Berserk (Julian Kostov) murka. Pertarungan pun pecah, Toxie memenggal, menghantam, dan menyiksa para anggota geng dengan pelnya. DJ mereka tewas tersetrum ketika pel menembus kepala salah satu anggota dan mengenai alat musiknya.
Di depan para penonton, Toxie membuka kedok bahwa Killer Nutz hanyalah pembunuh bayaran keji.
Toxie dan J.J. mencoba menyerang markas Garbinger, namun tertangkap. Robert mengekstrak darah Toxie, menciptakan serum mutasi. Setelah meminumnya, tubuhnya berubah jadi monster mengerikan, berbulu, bertanduk, bercakar, mirip Krampus. Ia membantai musuh-musuh bisnisnya, termasuk Thad Barkabus (Jonny Coyne), ayah Spence.
Sementara Wade berada di tangan Fritz. Dalam momen langka, Wade bertanya apakah keluarga Fritz akan menyelamatkannya seperti ayahnya. Pertanyaan polos itu mengguncang hati Fritz.
Di ruang penyiksaan, Toxie hampir menyerah. Namun J.J. mengingatkannya siapa dirinya. Dengan ide gila, ia menggunakan urine asamnya untuk melarutkan rantai. Mereka kabur, membunuh para penjaga, hingga menemukan Wade di sebuah rumah pondok. Sayangnya, peluru menghantam tangki gas, menyebabkan rumah itu meledak.
Toxie putus asa mengira Wade mati. Namun Wade selamat, ternyata Fritz yang tersentuh hatinya diam-diam menyelamatkannya sebelum ledakan.
Pertarungan besar pun terjadi, Toxie melawan Robert yang kini monster. Duel brutal berakhir ketika Toxie menusuk Garbinger dengan pel, lalu menghantamkan tubuhnya ke kap mobil. Mesin dinyalakan, dan tubuh Robert tergiling seperti jus berdarah.
Namun bahaya belum usai. Kissy, yang ikut meminum serum, menusuk Toxie dengan papan kayu lalu membunuh Fritz. Dalam klimaks, Toxie menubruk Kissy ke genangan bensin, memicu ledakan dahsyat yang menghanguskan tubuhnya.
Winston terbangun di rumah sakit. Dokternya memberi kabar mengejutkan bahwa mutasinya menyembuhkan tumor otaknya dan ia tidak lagi sekarat. Kasus BTH terbongkar, pejabat korup seperti Wali Kota Togar ditangkap.
Di luar ruang perawatan, puluhan warga berterima kasih. Wade akhirnya memeluk ayah tirinya dengan tulus. Fritz masih hidup tapi menggunakan alat bantu suara, sementara J.J. berpisah dengan Winston setelah semua selesai.
Film ditutup dengan Winston hadir di acara bakat sekolah, menyaksikan Wade tampil penuh percaya diri. Matanya berkaca-kaca penuh kebanggaan.
Mid credits scene: Toxie sedang menjelaskan dengan serius cara membuat grilled cheese, terlalu detail hingga membosankan. Tulisan terakhir muncul di layar: “Toxie akan kembali… jika film ini meraup satu miliar dolar… dalam bentuk bentuk crypto.”
