Dihantam tragedi pembunuhan keji sang suami, seorang polisi patroli Kansas nekat turun tangan memburu pelakunya. Di tengah jejak darah yang ia ikuti, sebuah kenyataan mengerikan perlahan terungkap, ia sedang berhadapan dengan pembunuh berantai berdarah dingin yang kewarasan dan rencana jahatnya melampaui batas nalar manusia.
Film dibuka di jalan raya ketika Polisi Negara Bagian Mike Archer menghentikan seorang pria misterius. Saat Mike hendak mencatat informasi pria tersebut, istri Mike yang bernama Jane yang juga seorang polisi negara bagian menepi. Mereka bercanda sejenak sebelum Mike kembali ke pengemudi tadi. Jane menyaksikan pria itu menembak leher Mike lalu kabur. Jane menembaki mobil itu tetapi hanya mengenai kaca belakang. Ia meminta bantuan tetapi nyawa Mike tidak tertolong.
Berita melaporkan bahwa pria tersebut adalah pembunuh berantai yang dikenal dengan julukan The Satanic Slasher setelah merenggut nyawa lebih dari lima belas orang dan meninggalkan simbol iblis yang ditulis dengan darah di lokasi kejadian. Jane menjadi depresi atas kematian Mike dan dirawat oleh ayahnya.
Sang Pembantai menyudutkan sepasang kekasih yang mobilnya mogok. Ia menghantam sang pria dengan palu godam sebelum kekasihnya berlari keluar dari mobil. Wanita itu berusaha menghentikan sebuah truk untuk meminta bantuan tetapi pengemudinya mengerem terlalu mendadak dan membuat truk itu terbalik lalu menimpa si wanita sebelum meledak. Sang Pembantai kemudian menggambar lebih banyak simbol di mobil pasangan tersebut.
Seiring bertambahnya jumlah korban, Jane mencari tahu lebih banyak tentang latar belakang Sang Pembantai. Ia mengetahui bahwa pembunuh itu mungkin terinspirasi oleh seorang pengkhotbah keji bernama Richard Joshua Reeves yang melakukan pembunuhan massal terhadap jemaatnya. Reeves dikabarkan tewas di penjara setelah menyerang seorang penjaga tetapi ia cukup terkenal hingga menginspirasi sebuah grup musik pemuja setan untuk membuat lagu tentangnya. Jane juga baru mengetahui bahwa ia sedang mengandung anak Mike.
Jane pergi ke kantor FBI untuk mencoba membuntuti Agen Zolan saat ia menangani kasus tersebut tetapi Zolan menolak mengizinkannya ikut campur. Jane kemudian dihubungi oleh Agen Becky Collins yang bersimpati pada keadaan Jane dan memberikan informasi yang ia miliki tentang Sang Pembantai. Pembunuh itu pernah membobol apotek dan membunuh seorang karyawan sebelum mengambil berbagai macam obat seperti OxyContin lalu ia juga membunuh pemilik toko senjata sebelum merampas banyak sekali senjata dan bahan peledak.
Sang Pembantai singgah di sebuah gereja untuk melakukan pengakuan dosa. Ia membunuh pendeta di dalam bilik menggunakan sebuah pipa dan kemudian meminum darah sang pendeta melalui pipa tersebut. Ia kemudian memasang sebuah iklan di koran dengan sandi tertentu.
Jane melacak keberadaan Sang Pembantai hingga ke sebuah motel tempat ia menginap. Ia memasuki kamarnya setelah memberitahu manajer motel tentang pembunuh itu tetapi Sang Pembantai menyudutkannya dan menyerang. Jane berhasil melawannya tetapi terlempar keluar jendela sehingga memberi Sang Pembantai waktu untuk melarikan diri sebelum polisi dan petugas medis tiba.
Jane menemukan iklan tersebut dan memecahkan pesan Sang Pembantai. Iklan itu dijawab oleh seorang pemuja setan bernama Marvin (Logan Miller) yang mengundang Sang Pembantai ke lokasi sekte yang dipimpin oleh ketua pemuja setan Tuan Pendleton. Sang Pembantai tiba di kediaman Pendleton dan memperkenalkan dirinya sebagai Richard. Ia duduk bersama Pendleton dan para pengikutnya meskipun ia tampak tidak tertarik dengan gaya hidup liar Pendleton. Sang Pembantai kemudian memberikan instruksi yang samar kepada Marvin untuk mencarikan seseorang untuknya.
Jane menyelidiki gereja Reeves karena menduga Sang Pembantai mungkin ada di sana. Ia melihat sebuah lukisan semprot bertuliskan 3MI yang ternyata adalah Three Mile Island yaitu lokasi bencana nuklir di wilayah Harrisburg Pennsylvania.
Marvin memberikan nama dan alamat seorang pria di Harrisburg kepada Sang Pembantai yaitu Leonard Wilkes. Ketika Marvin menyadari siapa Richard sebenarnya, Sang Pembantai membiarkannya pergi karena ia menganggap Marvin berbeda dari pemuja setan lainnya. Ia lalu masuk ke rumah mewah Pendleton untuk membunuh pria itu dan para pengikutnya dengan kapak karena mereka sedang melakukan pesta seks. Jane berhasil melacaknya tetapi Sang Pembantai menabrakkan mobilnya ke mobil Jane dan membuatnya terjebak di selokan sementara ia melarikan diri. Saat pihak berwenang tiba, Jane memarahi mereka karena membiarkan Sang Pembantai lolos tetapi ia tahu ke mana arah tujuannya selanjutnya. Sang Pembantai kemudian menghubungi Jane dan mengaku tersanjung karena Jane terus mengikutinya lalu mengundangnya untuk melihat apa yang akan ia lakukan.
Sang Pembantai melacak keberadaan Leonard dan memaksanya menyetir ke Three Mile Island setelah menyandera istrinya. Jane berangkat ke Harrisburg setelah mengetahui tujuan akhir Sang Pembantai yaitu sebuah misi bunuh diri untuk membuka gerbang Neraka dengan meluluhlantakkan pabrik tersebut dan menghancurkan sebagian besar pantai timur demi menyenangkan Iblis. Ia mengunci dirinya dan Leonard di ruang kendali dan memaksa Leonard untuk menaikkan suhu ke tingkat yang ia butuhkan sebelum Sang Pembantai membunuhnya.
Jane dituntun oleh penjaga lain ke sebuah jendela yang menghadap ke ruang kendali tetapi Sang Pembantai sedang bersiap menggunakan granat untuk meledakkan peledak TNT yang diikatkan pada dirinya agar ia dapat mencapai tujuannya. Jane menembak menembus kaca hingga membuat lubang lalu memasukkan senapannya ke lubang itu dan menggunakannya untuk menembak granat dari tangan Sang Pembantai lalu melumpuhkannya dengan sebuah peluru.
Pada akhirnya pabrik itu berhasil diselamatkan tetapi kepastian apakah Sang Pembantai selamat atau tidak masih menjadi perdebatan. Usia kehamilan Jane kini semakin besar tetapi ia mengalami trauma dan paranoid yang mendalam akibat rentetan kejadian tersebut.
Adegan terakhir menunjukkan bahwa Sang Pembantai selamat dan dibawa kembali ke penjara di Death Valley. Seorang penjaga mengenalinya sebagai Reeves dan menyambutnya kembali.
