Dua puluh dua tahun setelah Tess dan Anna mengalami krisis identitas, kini Anna sudah punya seorang putri dan calon anak tiri. Saat mereka menghadapi tantangan dari penyatuan dua keluarga, Tess dan Anna menyadari bahwa insiden aneh yang mereka alami dulu mungkin akan terulang kembali.
Bertahun-tahun setelah peristiwa di film pertama, Tess Coleman (Jamie Lee Curtis) kini menjadi seorang terapis sukses dengan podcastnya sendiri. Hubungannya dengan putrinya, Anna (Lindsay Lohan), telah membaik. Anna kini adalah seorang manajer artis yang telah merelakan ambisi musiknya di band Pink Slip untuk membesarkan putrinya yang kini remaja, Harper (Julia Butters).
Hubungan antara Anna dan Harper sedang tegang. Harper adalah seorang remaja pemberontak yang lebih suka berselancar dengan teman-temannya daripada menuruti ibunya. Masalah semakin rumit saat Anna mulai berkencan dan bertunangan dengan seorang pria Inggris yang menawan, Eric (Manny Jacinto). Eric memiliki seorang putri bernama Lily (Sophia Hammons), seorang gadis Inggris yang angkuh dan merupakan saingan Harper di sekolah. Di kelas kimia, keduanya berdebat dan secara tidak sengaja mencampur bahan kimia yang salah, menyebabkan ledakan busa di seluruh ruangan. Anna dipanggil ke sekolah dan di sanalah ia bertemu dengan Eric untuk pertama kalinya, dan “reaksi kimia” pun langsung terjalin di antara mereka.
Enam bulan kemudian, Anna dan Eric berencana menikah dan pindah ke London, sebuah ide yang ditentang keras oleh Harper dan Lily. Eric ingin pindah karena merasa Lily belum bisa melupakan kematian ibunya.
Ketegangan antara kedua gadis itu memuncak di sebuah acara bazaar kue sekolah. Harper menyembunyikan makanan penutup organik milik Lily, yang dibalas Lily dengan membuang kue-kue Harper. Perang makanan pun tak terhindarkan dan berakhir saat seseorang melempar pai jeruk nipis ke wajah kepala sekolah, membuat semua murid dihukum.
Malam harinya, keluarga besar berkumpul di acara pesta lajang Anna. Di sana, seorang peramal gadungan bernama Madame Jen (Vanessa Bayer) memberikan “bacaan gratis” kepada Tess dan Anna, menebak bahwa mereka pernah “bersilangan jalan” di masa lalu. Ia kemudian mendekati Harper dan Lily, lalu mengucapkan sebuah mantra kepada mereka. Tiba-tiba, sebuah guncangan aneh terjadi, yang hanya bisa dirasakan oleh Anna, Tess, Harper, dan Lily.
Keesokan paginya, mereka terbangun dalam kengerian. Keajaiban aneh telah terjadi lagi, tetapi kali ini lebih rumit: Anna telah bertukar tubuh dengan putrinya, Harper, sementara Tess (sang nenek) bertukar tubuh dengan calon cucu tirinya, Lily.
Keempat wanita itu kini harus menjalani kehidupan satu sama lain sambil diam-diam menyusun rencana untuk memisahkan Anna dan Eric.
Lily (di dalam tubuh Tess) pergi ke sesi pemotretan untuk buku baru Tess. Karena menggunakan lip balm yang salah, wajah Tess mengalami reaksi alergi dan bibirnya bengkak seperti ikan. Namun, ia secara mengejutkan berhasil memenangkan pertandingan pickleball melawan dua pemain agresif, Veronica dan Vivian.
Anna & Tess (di dalam tubuh para gadis) harus menjalani hukuman di sekolah di bawah pengawasan guru lama Anna yang menyebalkan, Elton Bates. Sikap pemberontak mereka justru membuat semua murid yang dihukum mendapat tugas tambahan, membuat Harper dan Lily semakin dibenci.
Harper (di dalam tubuh Anna) mencoba menangani klien Anna, seorang bintang pop bernama Ella (Maitreyi Ramakrishnan), yang sedang patah hati. Lily, yang merupakan penggemar Ella, berhasil memberinya semangat. Di sana, mereka menemukan lagu Anna yang belum pernah dirilis berjudul “Baby” dan salah mengira lagu itu ditulis untuk mantan pacar Anna, Jake (Chad Michael Murray).
Dengan rencana mereka, Harper dan Lily pergi ke toko kaset milik Jake. Harper (sebagai Anna), dengan pakaian “seksi”, mencoba merayu Jake dengan canggung, tetapi gagal total hingga Jake mengira ia sedang terserang stroke. Harper (sebagai Anna) kemudian mencoba menyabotase pertemuan imigrasi dengan Eric, tetapi ketulusan dan cinta Eric pada Anna justru bersinar, membuat Harper mulai bimbang. Setelah itu, Harper dan Lily berbagi momen di pantai, mengakui bahwa mereka mulai tidak terlalu membenci satu sama lain.
Keesokan harinya, Harper (sebagai Anna) pergi berselancar dengan Eric. Ia melihat betapa tulusnya Eric mencintai ibunya. Tess (sebagai Lily) juga memiliki momen pencerahan saat berbicara dengan suaminya Ryan dan kemudian dengan Lily yang asli, memahami perasaan satu sama lain.
Pada acara makan malam gladi bersih, rencana para gadis menjadi bumerang. Mereka mengundang Jake, yang membuat suasana menjadi sangat canggung. Eric, yang tidak ingin memilih antara Anna dan putrinya, dengan berat hati membatalkan pernikahan.
Anna yang patah hati bergegas pergi karena mendapat pesan darurat dari Ella yang akan tampil. Harper mengikutinya. Ternyata, Ella telah menyiapkan sebuah kejutan: ia mengundang kembali anggota band lama Anna, Pink Slip, untuk tampil reuni.
Di belakang panggung, Anna (sebagai Harper) menjelaskan kepada Harper (sebagai Anna) bahwa lagu “Baby” sebenarnya bukan tentang Jake, melainkan tentang Harper sendiri—sebuah lagu cinta dari seorang ibu untuk putrinya. Tersentuh, Harper naik ke panggung sebagai Anna, sementara Anna bermain gitar untuknya. Namun, di tengah lagu, Harper menghentikan musik. Ia memperkenalkan ibunya yang asli (di dalam tubuhnya) kepada penonton agar mereka bisa tampil bersama. Mereka kemudian menyanyikan lagu “Baby” sebagai duet ibu dan anak.
Eric, Tess, dan Lily, yang menyusul ke konser, menyaksikan momen yang mengharukan itu. Lily, yang tersentuh, akhirnya menerima untuk menjadi bagian dari keluarga baru itu. Tepat pada saat itu, guncangan ajaib terjadi lagi, dan keempat wanita itu kembali ke tubuh mereka masing-masing. Eric kemudian diangkat oleh penonton (crowd-surf) ke atas panggung, di mana ia dan Anna berbaikan dan berciuman.
Pernikahan Anna dan Eric akhirnya berjalan sesuai rencana. Harper dan Lily kini saling menerima sebagai saudara.
Mid Credits Scene: Tess menghadiri acara peluncuran bukunya. Ia histeris saat melihat foto penulis yang digunakan adalah foto saat bibirnya bengkak, membuat Harper dan Lily tertawa dan kabur.
Adegan ini diikuti oleh cuplikan-cuplikan gagal (bloopers).
