Para ilmuwan berhasil menciptakan teknologi yang memungkinkan kesadaran manusia dipindahkan ke tubuh hewan robot yang sangat realistis. Memanfaatkan penemuan itu, Mabel menyusup ke dunia hewan dan mengungkap berbagai misteri luar biasa yang tak pernah ia bayangkan sebelumnya.
Film dibuka saat Mabel masih kecil. Ia mencoba membebaskan beberapa hewan peliharaan kelas dengan menyelundupkan semuanya ke dalam ranselnya. Namun aksinya ketahuan. Kekacauan pun terjadi, alarm kebakaran berbunyi, dan Mabel akhirnya mendapat masalah.
Setelah kejadian itu, orang tua Mabel mengantarnya ke rumah sang nenek. Awalnya Mabel hanya diam dan marah, tidak ingin bicara dengan siapa pun. Namun neneknya dengan sabar mengajaknya pergi ke sebuah padang kecil di tengah hutan. Di sana, sang nenek menyuruh Mabel duduk di atas batu, diam, dan benar-benar memperhatikan alam di sekelilingnya.
Perlahan, hewan-hewan mulai keluar dari persembunyian. Mabel yang tadinya kesal menjadi terpukau. Momen itu mengubah cara pandangnya. Sejak saat itu, ia mulai merasa sangat dekat dengan alam dan hewan-hewan.
Tahun demi tahun berlalu. Mabel terus menghabiskan waktu bersama neneknya. Mereka merawat dan membantu hewan-hewan yang mereka temukan. Ketika tiba waktunya kuliah, Mabel memilih tidak pergi jauh. Ia tetap kuliah di kampus lokal agar bisa dekat dengan neneknya.
Namun kebersamaan itu tidak berlangsung selamanya. Nenek Mabel jatuh sakit dan akhirnya meninggal dunia. Dalam salah satu jalan-jalan terakhir mereka, sang nenek memberikan jaketnya kepada Mabel, seolah meninggalkan kenangan dan semangat perjuangan untuknya.
Kini Mabel tinggal sendirian di rumah neneknya. Ia berusaha keras mempertahankan padang hutan yang selama ini menjadi tempat berharga baginya. Namun Wali Kota Jerry Generazzo punya rencana lain. Ia mengklaim bahwa semua hewan sudah pergi dari sana, sehingga lahan itu lebih baik dihancurkan untuk dibangun jalan bebas hambatan.
Mabel dan Jerry pun terus berseteru. Jerry sedang mencalonkan diri kembali sebagai wali kota, sementara Mabel selalu menentang proyek-proyek pembangunannya. Saat Jerry menyiapkan dinamit untuk meledakkan bendungan di padang itu, Mabel berdiri di atas bendungan sebagai bentuk protes. Jerry akhirnya memberinya waktu 48 jam untuk mengumpulkan tanda tangan dukungan.
Sayangnya, usaha Mabel berjalan buruk. Seharian penuh ia ditolak banyak orang. Bahkan ketika ia mencoba meyakinkan seorang pria tua dengan membantunya dan menjelaskan perjuangannya, ternyata pria itu melepas alat bantu dengarnya. Alih-alih menandatangani petisi, ia malah menulis daftar belanja.
Putus asa, Mabel kembali ke Beaverton University dan menyela kelas Dr. Sam. Ia membicarakan pentingnya melindungi padang hutan itu. Mabel lalu teringat pada bendungan dan menyimpulkan bahwa ia harus menemukan berang-berang. Jika ia bisa membuktikan bahwa berang-berang masih ada di sana, warga mungkin akan percaya bahwa padang itu masih layak diselamatkan.
Setelah menunggu semalaman, seekor berang-berang akhirnya muncul. Mabel mengikutinya, tetapi berang-berang itu tiba-tiba dibawa pergi dengan sebuah van. Mabel mengejar dan menelusuri jejaknya sampai ke laboratorium rahasia di kampus. Ia terkejut ketika melihat berang-berang itu menggunakan kartu akses untuk masuk.
Mabel pun tertangkap. Namun yang lebih mengejutkan, para peneliti di lab itu adalah Dr. Sam dan rekan-rekannya. Berang-berang tersebut ternyata bukan hewan asli, melainkan robot hasil penelitian panjang. Dr. Sam juga telah membuat beberapa hewan robot lain lewat program bernama Hoppers.
Program Hoppers memungkinkan manusia memindahkan kesadarannya ke tubuh hewan robot. Dengan begitu, manusia bisa berkomunikasi dan berinteraksi langsung dengan hewan dari sudut pandang mereka.
Mabel langsung melihat program itu sebagai kesempatan besar untuk menyelamatkan padang hutan. Meski Dr. Sam melarangnya, Mabel nekat masuk ke tubuh robot berang-berang dan kabur dari laboratorium. Namun pelariannya tidak mulus. Seekor burung hantu menyambarnya dan menjatuhkannya jauh ke dalam padang.
Saat tersadar, Mabel terkejut sekaligus kagum. Kini ia bisa memahami semua bahasa hewan. Ia lalu bertemu seekor berang-berang malas bernama Loaf dan menyelamatkannya dari beruang bernama Ellen. Namun Mabel baru tahu bahwa menurut “aturan kolam”, Ellen sebenarnya memang diperbolehkan memakan Loaf.
Para hewan kemudian membawa Mabel menemui King George, yang dikenal sebagai “Raja Para Mamalia”. George telah memindahkan semua hewan ke sebuah komunitas besar bernama super lodge. Di sana, Mabel belajar tentang “aturan kolam” dan bagaimana hewan-hewan hidup bersama dalam sistem mereka sendiri.
Sementara itu, Conner, salah satu rekan Dr. Sam, masuk ke tubuh robot burung untuk mengawasi Mabel dari jauh.
Mabel mencoba memberi tahu George soal ancaman terhadap padang hutan. Namun ia segera mengetahui alasan sebenarnya hewan-hewan meninggalkan tempat itu. Rupanya Wali Kota Jerry telah memasang pohon-pohon palsu yang mengeluarkan suara khusus. Suara itu tidak terdengar oleh manusia, tetapi sangat mengganggu hewan dan membuat mereka menjauh.
Saat Mabel mencoba menghancurkan salah satu pohon palsu, Conner berusaha menangkapnya dan membawanya kembali ke lab agar Mabel tidak ikut campur terlalu jauh dengan alam. Namun ia gagal. Mabel berhasil menghancurkan pohon tersebut dan meyakinkan para hewan untuk kembali. Hewan-hewan pun pulang ke padang, membangun kembali bendungan, dan mulai tinggal di sana lagi.
Seiring waktu, Mabel semakin dekat dengan George. Mereka saling bercerita tentang hidup masing-masing. Mabel mengetahui bahwa George menjadi raja bukan karena hidupnya mudah, melainkan karena ayahnya dulu mengusirnya. George kemudian meminta Mabel menjadi “Paw of the King”, penasihat pribadinya.
Namun Jerry terkejut ketika melihat hewan-hewan kembali. Ia kembali menghancurkan bendungan dan memasang lebih banyak pohon palsu. Mabel yang marah membujuk George untuk mengadakan pertemuan dengan Animal Council, dewan yang terdiri dari para penguasa kelompok hewan lain, seperti Raja Katak, Ratu Ikan, tiga Ratu Ular, serta Ratu Serangga kupu-kupu bersama putranya yang masih ulat.
Awalnya, dewan itu tidak menganggap kekhawatiran Mabel penting. Mabel pun berpidato dengan penuh emosi. Ia memperingatkan bahwa Jerry tidak akan berhenti setelah menghancurkan padang. Jika dibiarkan, ia akan terus merusak habitat hewan lain.
Pidato itu justru memicu keputusan berbahaya. Ratu Serangga memutuskan bahwa Jerry harus “dilumatkan” dan dibunuh dengan bantuan semua hewan. Mabel panik dan mencoba meredakan situasi, tetapi tanpa sengaja menyebabkan Ratu Serangga tewas. Akibatnya, Mabel dan George menjadi buruan.
Mereka melarikan diri dari super lodge. George marah karena Mabel dianggap telah merusak wibawanya sebagai raja. Namun setelah Mabel mengungkapkan rasa takut dan ketidakberdayaannya, George akhirnya luluh. Ia setuju membantu Mabel menyelamatkan Jerry. Mereka kemudian bertemu kembali dengan Tom Lizard, Ellen, dan Loaf.
Di sisi lain, Titus, putra Ratu Serangga, berubah dari ulat menjadi kupu-kupu. Setelah mengambil posisi sebagai Raja Serangga baru, ia menuntut balas. Titus meminta dewan memanggil predator puncak untuk membunuh Jerry.
Keesokan harinya, Jerry bersiap menghadiri kampanye pemilihan ulangnya, tanpa menyadari burung-burung sedang mengintainya dari langit. Mabel dan George menyelinap ke mobil Jerry dan menggunakan fitur text-to-speech di ponselnya untuk berbicara dengannya.
Namun para burung telah membawa predator puncak yang mereka maksud: seekor hiu pembunuh bernama Diane. Rencananya, Diane akan dijatuhkan ke mobil Jerry untuk membunuhnya. Dr. Sam dan rekan-rekannya ikut terlibat dalam pengejaran itu, berusaha menarik Mabel keluar dari tubuh robot berang-berang.
Setelah kekacauan panjang, Mabel dan George berhasil menggagalkan serangan Diane. Namun mobil Jerry kehilangan kendali, terjun dari jembatan, dan mengalami kecelakaan.
Dr. Sam akhirnya berhasil menarik kesadaran Mabel kembali ke tubuh aslinya saat Mabel pingsan. George yang melihat hal itu sangat terkejut dan terluka, karena baru mengetahui bahwa Mabel selama ini bukan benar-benar berang-berang, melainkan manusia yang mengendalikan tubuh robot.
Tak lama kemudian, Animal Council menyerang. Mereka membawa semua orang ke laboratorium Dr. Sam. Jerry dan Mabel terbangun dalam keadaan terikat, sementara Dr. Sam dan para peneliti disandera. Para hewan memaksa mereka membuat robot tiruan Jerry.
Mabel dan Jerry akhirnya mengetahui rencana Titus. Titus akan masuk ke tubuh robot Jerry, menghadiri kampanye, lalu memutar suara dari pohon palsu untuk membantai manusia dan merusak otak mereka.
Di tengah ancaman itu, Mabel dan Jerry akhirnya berdamai. Mereka menemukan titik temu dan mulai saling memahami. Mabel lalu membuat Jerry masuk ke tubuh robot berang-berang agar ia bisa membebaskan mereka dan berkumpul kembali dengan para sekutu.
Di acara kampanye, Mabel mencoba membujuk Titus agar menghentikan rencananya. Namun Titus menolak. Ia mengatakan bahwa setelah manusia dikalahkan, ia juga akan menguasai semua hewan.
Pohon-pohon palsu mulai dijatuhkan satu per satu. Titus berlari menuju pohon terakhir untuk mengaktifkannya. Namun wajah robot Jerry yang ia pakai robek, membuatnya gagal membuka ponsel Jerry yang terkunci. Pohon itu kemudian tumbang dan menghancurkan robot tersebut. Titus sendiri akhirnya dimakan oleh Raja Katak.
Di tengah kekacauan itu, kebakaran mulai menyebar di padang. Karena pemancar rusak, Mabel dan George tidak bisa lagi berkomunikasi langsung. Meski begitu, George tahu apa yang harus dilakukan. Ia memerintahkan para hewan untuk merobohkan bendungan agar air membanjiri padang dan memadamkan api.
Setelah semuanya berakhir, Jerry memutuskan mengubah jalur jalan bebas hambatan. Ia menetapkan padang itu sebagai kawasan perlindungan satwa liar dan bekerja sama dengan Mabel untuk membersihkannya.
Mabel akhirnya berhasil menyelamatkan tempat yang sangat berarti baginya. Ia lulus kuliah dan kembali ke laboratorium. Program Hoppers yang terbongkar memang membuat Dr. Sam dan rekan-rekannya dicopot, tetapi Mabel tetap meminta pekerjaan kepada Dr. Sam. Ia pun diterima sebagai asisten untuk penelitian mereka berikutnya.
Di akhir cerita, Mabel kembali ke padang hutan. Di sana, ia menemukan George duduk di batu yang dulu sering ia datangi bersama neneknya. Mabel duduk di sampingnya. Mereka memang tidak lagi bisa berbicara langsung seperti saat Mabel berada di tubuh robot, tetapi persahabatan mereka tetap bertahan.
George lalu menggunakan ponsel Mabel dan fitur text-to-speech untuk tetap berkomunikasi dengannya.
