Andy Sachs kembali ke Runway saat Miranda Priestly berjuang mempertahankan majalah tersebut di tengah perubahan besar dunia media. Bersama Emily Charlton, yang kini memimpin sebuah merek mewah, mereka menghadapi tantangan baru demi menyelamatkan masa depan Runway.
Film dimulai saat Andy Sachs menghadiri sebuah acara penghargaan bersama rekan-rekannya dari The Vanguard. Malam itu seharusnya menjadi momen membanggakan baginya. Namun tepat sebelum namanya diumumkan untuk menerima penghargaan, Andy dan seluruh timnya menerima pesan singkat yang berisi kabar pemecatan mereka.
Meski terpukul, Andy tetap naik ke panggung. Ia menerima penghargaan itu, lalu menyampaikan pidato penuh emosi tentang betapa kejamnya pemecatan tersebut dan bagaimana jurnalisme tetap penting, bahkan di tengah zaman yang terus berubah. Baginya, dunia boleh bergeser ke arah digital, tetapi kebutuhan akan berita yang jujur dan bermakna tidak pernah hilang.
Di tempat lain, Miranda Priestley sedang menghadapi krisis besar di Runway. Perusahaan itu terseret skandal karena dianggap mendukung SpeedFash, sebuah perusahaan yang berkaitan dengan praktik sweatshop. Miranda berusaha mengendalikan situasi dengan bantuan Nigel dan asisten barunya, Amari, yang kini menempati posisi seperti “Emily baru”.
Miranda menghadiri sebuah acara mode untuk mengalihkan perhatian publik dari skandal tersebut. Hidup pribadinya juga telah berubah. Ia kini menikah dengan Stuart, seorang anggota kuartet musik. Namun tekanan dari kantor terus mengejarnya. Irv Ravitz, chairman Runway, menelepon dan mendesak Miranda segera menyelesaikan masalah itu. Di sisi lain, putra Irv, Jay, menerima video pidato Andy dan memperlihatkannya kepada ayahnya.
Andy sendiri hidup sederhana di sebuah apartemen buruk. Ia dibantu oleh sahabat lamanya, Lily. Tak lama setelah pidatonya viral, Andy menerima telepon dari Irv. Ia tersentuh oleh pidato Andy dan menawarkan pekerjaan baru di Runway, tepatnya di bagian Features. Tugas Andy pada dasarnya adalah membantu menyelamatkan citra majalah itu, sekaligus membantu Miranda.
Andy sempat meminta pendapat rekan-rekan lamanya. Mereka mendorongnya untuk mengambil kesempatan itu.
Akhirnya, Andy kembali ke Runway. Ia bertemu lagi dengan Nigel, yang menyambutnya dengan hangat. Namun Miranda hampir tidak mengingatnya, bahkan hanya menganggapnya seperti salah satu “Emily” yang pernah lewat dalam hidupnya.
Andy, Miranda, dan Nigel kemudian pergi ke Dior, tempat Emily kini bekerja setelah meninggalkan Runway. Emily terkejut melihat mantan rekan-rekannya datang dengan posisi baru dan pengaruh yang berbeda. Pertemuan itu berlangsung tegang. Dior membutuhkan ruang iklan di Runway agar tetap bertahan, sementara Andy mulai menyadari ada gesekan lama antara Miranda dan Emily.
Miranda juga menegaskan kepada Andy bahwa mempekerjakannya kembali bukanlah idenya. Seolah ingin menjaga jarak, Miranda bahkan menyuruh Andy pulang naik kereta.
Kembali di Runway, Andy bertemu Charlie, yang dijuluki “Charlie The Chair” dan menjadi semacam “Andy baru”. Ia juga memiliki asisten pribadi sendiri bernama Jin Chao. Dalam makan siang bersama Nigel, Andy mengetahui kenyataan pahit tentang kondisi Runway saat ini. Majalah itu nyaris tidak lagi terasa seperti majalah. Semuanya sudah bergerak ke ranah digital, dan bahkan Miranda pun harus ikut memproduksi artikel clickbait serta konten pendek agar tetap relevan.
Andy juga melihat bahwa Miranda kini tidak lagi bebas memperlakukan asistennya seperti dulu. Keluhan HR membuat Miranda harus melakukan hal-hal kecil sendiri, termasuk menggantung mantelnya, bukan melemparkannya begitu saja kepada asisten.
Andy bekerja sampai larut malam untuk menulis artikel yang bisa membantu mengembalikan citra positif Runway, terutama di mata Irv. Namun ia kecewa karena Miranda tidak menunjukkan sedikit pun rasa terima kasih.
Dari Charlie, Andy mengetahui bahwa Miranda sejak lama ingin mewawancarai Sasha Barnes, seorang miliarder yang baru saja bercerai dan mendapatkan bagian besar dari kekayaan mantan suaminya, Benji. Andy bekerja keras menulis artikel, tetapi hasilnya belum mencapai angka pembaca yang diinginkan Irv. Saat terdesak, Andy berbohong kepada Miranda bahwa ia sudah mendapatkan pertemuan dengan Sasha. Setelah itu, ia benar-benar berusaha mati-matian menghubungi banyak pihak hingga akhirnya berhasil menjadwalkan wawancara.
Andy sempat menemui Emily untuk berbincang. Emily bercerita bahwa ia kini sudah bercerai dan memiliki dua anak. Ia juga merasa bahwa fashion kini lebih menguntungkan jika masuk ke dunia ritel. Seperti biasa, Emily tetap menyelipkan komentar tajam, termasuk soal alis Andy.
Di sisi lain, Lily mengajak Andy mencari apartemen yang lebih layak. Mereka datang ke sebuah open house, dan di sana Andy bertemu Peter, pria yang ikut merancang bangunan tersebut. Keduanya langsung cocok, sesuatu yang tidak luput dari perhatian Lily.
Ketika Andy akhirnya berhasil mendapatkan jadwal wawancara dengan Sasha, yang dianggap sebagai “holy grail”, ia dan Miranda pergi ke vila Sasha. Dalam wawancara itu, Sasha bercerita bahwa hidupnya justru lebih bahagia dan sukses setelah meninggalkan Benji. Ia juga mengungkapkan bahwa dirinya sudah bertunangan dengan pria baru, dan mengizinkan Runway menjadi media pertama yang memberitakannya.
Sementara itu, Talia, teman Andy dari The Vanguard, sedang berbicara dengan penerbit tentang kemungkinan Andy menulis buku bongkar-bongkar pengalaman bekerja untuk Miranda. Namun Andy ragu. Ia takut Miranda mengetahui rencana itu dan menghancurkannya.
Akhir pekan berikutnya, Miranda mengundang Andy ke rumah danau miliknya. Di sana, ia juga mengundang Irv, Jay, serta beberapa tamu selebritas. Dalam percakapan pribadi, Miranda memberi tahu Andy bahwa Irv berencana mempromosikannya menjadi Global Head of Content. Bagian Features juga akan mendapat kenaikan anggaran besar. Untuk sesaat, masa depan Runway tampak kembali cerah.
Andy, Miranda, dan Nigel kemudian menghadiri pesta ulang tahun Irv. Peter ikut datang sebagai pasangan Andy. Di sana, mereka mengetahui bahwa Emily sedang berkencan dengan Benji Barnes, meski jelas sekali Emily tidak benar-benar mencintainya, sementara Benji sendiri tampak sangat bodoh. Namun pesta itu berubah drastis ketika Irv tiba-tiba pingsan karena serangan jantung fatal.
Setelah kematian Irv, Jay mengambil alih posisi chairman dan mengadakan pertemuan dengan Miranda serta para eksekutif untuk membicarakan masa depan Runway. Jin diam-diam menyembunyikan ponselnya di dekat meja untuk merekam seluruh percakapan, lalu membawanya kepada Andy. Dari rekaman itu, Andy mengetahui bahwa Jay berniat memangkas besar-besaran Runway demi menghemat biaya.
Dampaknya langsung terasa. Bahkan Miranda harus mulai melakukan hal-hal yang dulu tak terbayangkan, seperti terbang kelas ekonomi alih-alih kelas satu. Tekanan yang semakin berat membuat Andy melampiaskan emosinya kepada Peter. Peter akhirnya memilih pergi sementara sampai Andy bisa menenangkan diri.
Saat semua orang berangkat ke Milan untuk Fashion Week, Andy bergerak di belakang Miranda. Ia meminta bantuan Emily agar mereka bisa mengatur pertemuan antara Benji dan Jay, dengan harapan Jay mau menjual Runway kepada Benji. Namun rasa bersalah membuat Andy akhirnya ingin jujur kepada Miranda.
Miranda langsung menganggap tindakan itu sebagai pengkhianatan.
Andy belum sepenuhnya mengerti maksud Miranda sampai Emily mengaku bahwa ia hanya membantu Andy karena Benji ingin membeli Runway untuknya. Itu adalah bentuk balas dendam Emily kepada Miranda, karena dulu Miranda mendorongnya keluar dari Runway dan membuatnya pindah ke Dior. Miranda membela tindakannya dengan mengatakan bahwa Emily tidak punya visi kreatif.
Dalam sebuah gala dinner, Miranda berbicara dengan Benji. Namun rencana Benji membuatnya tidak nyaman. Benji ingin mengubah Runway menjadi media berbasis AI, sesuatu yang terasa sangat jauh dari jiwa majalah itu.
Sementara itu, Andy memberi tahu Talia bahwa ia tidak akan menulis buku bongkar-bongkar tentang Miranda. Setelah itu, ia mulai melakukan beberapa panggilan penting.
Acara Fashion Week menghadirkan Lady Gaga sebagai penampil. Miranda sebenarnya melakukan itu sebagai bantuan yang enggan ia berikan, karena hubungan mereka tidak terlalu baik. Saat Miranda bersiap menyampaikan pidato besar tentang pentingnya Runway, ia justru memutuskan memberi kesempatan kepada Nigel untuk membacakannya. Nigel-lah yang menulis pidato itu, dan Miranda sadar selama ini ia terlalu sering menganggap Nigel begitu saja.
Jay kemudian pergi ke vila Benji dan Emily untuk membicarakan penjualan Runway. Namun tiba-tiba ia menerima telepon dan berubah pikiran, karena ada pembeli lain yang memberikan tawaran jauh lebih baik.
Pembeli itu ternyata Sasha Barnes. Sasha datang tepat waktu untuk menyelamatkan Runway. Ia juga memberi Miranda promosi yang sebelumnya dijanjikan.
Saat Andy dan Miranda meninggalkan vila Sasha, Miranda mengatakan bahwa ia tahu tentang rencana buku bongkar-bongkar itu. Namun alih-alih marah, Miranda justru mendorong Andy untuk menulisnya dan tidak melewatkan detail apa pun.
Setelah kembali ke New York, Andy menemui Peter dan berdamai dengannya. Ia juga bertemu Emily, yang kini mengecat rambutnya menjadi pirang, sudah dicampakkan Benji, dan bekerja untuk Coach. Emily mengaku bahwa setelah masa mereka di Runway dulu, ia pernah menelepon Andy karena ingin mencoba berteman. Namun Andy mengira itu hanya panggilan tidak sengaja dari kantong.
Keduanya akhirnya sepakat memulai persahabatan mereka dari titik itu.
Andy kembali ke Runway dengan kantor yang jauh lebih bagus. Ia melihat Amari, Jin, dan Charlie juga mendapat promosi. Dari Nigel, Andy kemudian mengetahui bahwa Nigel-lah yang mengirim video pidatonya kepada Irv dan Jay agar Andy bisa direkrut kembali. Nigel berkata bahwa Andy selalu menjadi “anaknya”.
Andy lalu pergi mengantarkan artikel baru kepada Miranda. Seperti biasa, Miranda menanggapinya dengan sikap dingin dan seolah tidak peduli. Namun saat benar-benar membaca tulisan itu, senyum tipis muncul di wajahnya.
Runway belum berakhir. Dan begitu pula hubungan rumit antara Andy dan Miranda.
