Takdir akhirnya mempertemukan dua ikon paling legendaris dalam sejarah: Godzilla yang ganas melawan Kong yang perkasa. Saat kedua raksasa ini beradu, nasib seluruh peradaban manusia dipertaruhkan.
Di sebuah fasilitas penahanan raksasa di Skull Island, Kong, sang kera perkasa, menjalani rutinitas hariannya. Ia mandi di bawah air terjun dan mencari makan, sebelum akhirnya dengan geram melemparkan sebatang pohon yang telah diruncingkan ke langit, yang ternyata menancap di dinding kubah kamuflase raksasa. Ia adalah subjek penelitian Monarch di bawah pengawasan Dr. Ilene Andrews.
Satu-satunya koneksi adalah dengan Jia, seorang gadis tuli dari suku Iwi yang menjadi yatim piatu dan kini dirawat oleh Ilene. Melalui bahasa isyarat, Jia dan Kong berbagi ikatan yang mendalam. Monarch menghadapi dilema, menahan Kong di dalam kubah akan membuatnya depresi, tetapi melepaskannya ke dunia terbuka akan memicu konflik teritorial dengan predator alfa lainnya, Godzilla.
Lima tahun telah berlalu sejak pertempuran di Boston yang menobatkan Godzilla sebagai Raja Para Titan. Kini, sebuah perusahaan teknologi bernama Apex Cybernetics, dipimpin oleh Walter Simmons, menjadi yang terdepan dalam membangun kembali peradaban. Namun, seorang mantan teknisi Apex, Bernie Hayes, menjalankan sebuah podcast konspirasi bernama Titan Truth Podcast, yakin bahwa Apex menyembunyikan sesuatu yang gelap.
Saat Bernie mencoba menyusup ke fasilitas Apex di Pensacola, Florida, alarm berbunyi. Dari lautan, Godzilla muncul dan menyerang fasilitas itu tanpa provokasi yang jelas. Di tengah kehancuran, Bernie melihat sebuah perangkat teknologi aneh yang bersinar di bawah tanah sebelum ia melarikan diri.
Berita tentang amukan Godzilla menyebar ke seluruh dunia. Madison Russell, yang kini tinggal bersama ayahnya, Mark, menolak untuk percaya bahwa Godzilla telah berubah menjadi jahat. Terinspirasi oleh podcast Bernie, ia yakin ada sesuatu di dalam fasilitas Apex yang telah memancing kemarahan sang raja.
Walter Simmons dan Ren Serizawa (putra mendiang Dr. Ishiro Serizawa) mendekati Dr. Nathan Lind, seorang ahli geologi yang teorinya tentang “Hollow Earth” (Bumi Berongga) pernah diabaikan. Apex telah mendeteksi sumber energi maha dahsyat di dalam inti planet, sebuah ekosistem purba yang mungkin menjadi asal para Titan. Mereka membutuhkan sumber energi itu untuk menciptakan senjata yang mampu melawan Godzilla. Dengan menunjukkan kendaraan canggih yang dirancang untuk menahan tekanan ekstrem di Hollow Earth, mereka berhasil merekrut Nathan.
Nathan kemudian menemui Ilene, meyakinkannya bahwa satu-satunya cara untuk mencapai sumber energi itu adalah dengan menggunakan Kong sebagai pemandu. Dengan berat hati, Ilene setuju. Kong dibius dan diangkut menggunakan armada kapal raksasa, diawasi oleh putri Walter, Maya. Di tengah lautan, Jia merasakan kegelisahan Kong. Ia keluar dan menenangkan sang kera, mengungkapkan kepada Ilene bahwa mereka berdua telah berkomunikasi melalui bahasa isyarat selama ini.
Sementara itu, Madison dan temannya, Josh, berhasil melacak Bernie. Bersama-sama, mereka menyusup kembali ke fasilitas Apex yang hancur, hanya untuk menemukan bahwa perangkat aneh yang dilihat Bernie telah dipindahkan. Mereka kemudian menemukan sebuah lift tersembunyi yang membawa mereka turun ke sebuah laboratorium bawah tanah, di mana mereka terkunci di dalam sebuah gerbong kargo yang ternyata sedang dalam perjalanan menuju Hong Kong.
Di Laut Tasman, armada yang membawa Kong disergap. Godzilla merobek lautan, menyerang konvoi dengan brutal. Kong, yang terlepas dari rantainya, balas melawan. Pertarungan sengit terjadi di atas dek kapal induk. Kong berhasil mendaratkan beberapa pukulan telak, namun Godzilla menariknya ke dalam air, nyaris menenggelamkannya. Untuk menyelamatkan Kong, para kru meledakkan peledak kedalaman dan mematikan semua daya di armada, menciptakan ilusi kemenangan bagi Godzilla hingga ia pergi. Kong dan tim ekspedisi kemudian diangkut melalui udara ke titik masuk Hollow Earth di Antartika.
Di Antartika, Jia meyakinkan Kong untuk memasuki terowongan raksasa yang diyakini sebagai jalan menuju rumah leluhurnya. Kong memimpin tim melewati sebuah portal gravitasi, membawa mereka ke sebuah dunia purba yang menakjubkan di inti planet. Di sana, Kong harus melawan predator-predator terbang buas, membuktikan bahwa ia adalah raja di dunia baru ini.
Di Hong Kong, Madison, Josh, dan Bernie tiba di fasilitas pusat Apex. Mereka menemukan kengerian yang sesungguhnya: Apex telah membangun Titan buatan mereka sendiri—Mechagodzilla. Mereka menyaksikan robot raksasa itu diuji coba pada seekor Skull Crawler hidup. Mereka juga menemukan bahwa Ren Serizawa mengendalikan robot itu menggunakan sistem telepatik yang terhubung dengan salah satu tengkorak King Ghidorah yang berhasil mereka selamatkan. Tak lama kemudian, ketiganya ditangkap.
Jauh di bawah tanah, tim ekspedisi menemukan sebuah kuil raksasa, ruang takhta leluhur Kong. Di sana, Kong menemukan sebuah kapak perang kuno yang dibuat dari salah satu sirip punggung spesies Godzilla. Saat ia duduk di takhta, kapak itu menyerap energi dari inti Hollow Earth. Namun, momen itu dirusak saat Maya dan tim Apex mengirim drone untuk mencuri sampel energi. Di permukaan, Godzilla, yang merasakan lonjakan energi itu, tiba di Hong Kong dan menembakkan napas atomnya, mengebor lubang raksasa langsung dari permukaan hingga ke Hollow Earth.
Ledakan dari permukaan mengisi kapak Kong dengan energi biru. Marah karena pengkhianatan Apex, Kong menghancurkan tim Maya dan melompat melalui lubang yang baru dibuat, kembali ke permukaan untuk menghadapi rival lamanya.
Pertarungan ronde kedua pun dimulai di tengah gemerlap lampu neon Hong Kong. Kali ini, dengan kapak yang terisi energi, Kong berhasil mendominasi pertarungan, bahkan mampu menahan napas atom Godzilla dan menjatuhkannya. Namun, Godzilla bangkit kembali dan berhasil melumpuhkan Kong. Godzilla menatap lawannya yang tak berdaya, meraung di wajahnya, namun Kong balas meraung tanpa rasa takut. Merasa pertarungan telah usai, Godzilla berbalik dan pergi.
Di dalam markas Apex, Walter Simmons bersiap untuk melepaskan Mechagodzilla. Namun, saat Ren mengaktifkan koneksi, kesadaran Ghidorah yang tersisa di dalam tengkorak itu mengambil alih sistem. Mechagodzilla menjadi liar, membunuh Walter dan menyetrum Ren hingga tewas. Robot itu kemudian muncul ke permukaan dan menyerang Godzilla. Dengan kekuatan yang superior dan persenjataan canggih, Mechagodzilla dengan mudah mengalahkan Godzilla yang sudah kelelahan.
Merasakan detak jantung Kong yang melemah, Nathan dengan nekat menggunakan salah satu kendaraan Apex sebagai defibrilator darurat, menghidupkan kembali sang kera raksasa. Jia, melalui bahasa isyarat, menyampaikan pesan penting kepada Kong: Godzilla bukanlah musuh yang sebenarnya. Mengerti, Kong bangkit dan mencegat Mechagodzilla tepat sebelum robot itu mendaratkan pukulan mematikan pada Godzilla.
Kedua raja itu kini bertarung bersama. Godzilla menembakkan napas atomnya ke kapak Kong, memberinya kekuatan untuk memotong-motong anggota tubuh Mechagodzilla. Akhirnya, Kong merobek kepala robot itu dan mengangkatnya tinggi-tinggi, sebuah trofi kemenangan.
Setelah pertempuran, Madison bersatu kembali dengan ayahnya. Godzilla dan Kong saling bertatapan. Kong menjatuhkan kapaknya, sebuah isyarat gencatan senjata. Kedua Titan itu mengakui satu sama lain sebagai kekuatan yang setara sebelum Godzilla kembali ke kedalaman lautan.
Beberapa waktu kemudian, Monarch telah mendirikan pos pengamatan baru di Hollow Earth. Di sana, di dunia barunya, Kong kini memerintah sebagai raja yang tak terbantahkan, bebas menjelajahi tanah leluhurnya.
