Dua puluh enam tahun setelah lolos dari pembunuh bertopeng yang misterius, Core Four kembali menjadi sasaran. Kali ini, tak ada satu pun ikon film horor yang luput dari teror berdarahnya.
Film dibuka di sebuah bar di Manhattan. Teyana Taylor sedang menunggu seseorang, seperti adegan pembuka di Scream 6. Ia menerima telepon dari seorang produser yang kemudian memancingnya keluar dari bar. Di luar, Ghostface mencoba menjebaknya di sebuah gang.
Namun bukannya panik seperti korban film horor pada umumnya, Teyana justru memanggil para pria New York di sekitar sana. Mereka keluar dan langsung menghajar calon pembunuh itu ramai-ramai. Ghostface masih sempat mengejek Teyana karena tidak menang Oscar, tetapi Teyana membalas dengan menghantamnya menggunakan Golden Globe miliknya.
Ternyata semua itu hanyalah adegan pembuka dari film parodi berjudul Horror Movie. Film itu sedang ditonton oleh seorang remaja bernama Tuesday. Ia menganggap film parodi bodoh dan berkata bahwa ia lebih suka “komedi yang lebih berkelas.” Tak lama kemudian, ia mendengar suara di pintu. Saat itulah Ghostface sungguhan muncul dan menyerangnya.
Kakak Tuesday, Sara, bekerja di taman hiburan bergaya Final Destination, tempat semua wahana selalu rusak dan menewaskan pengunjung. Ia bekerja bersama pacarnya, Jack, yang sejak awal terlihat seperti tipe pacar rahasia pembunuh. Mereka kemudian mendapat kabar bahwa Tuesday diserang dan kini dirawat di rumah sakit.
Sementara itu, Brenda Meeks kini menata rambutnya seperti karakter di film Ma. Ia memiliki dua anak remaja, Dei dan Brad. Dei sangat “woke”, sedangkan Brad berpacaran dengan Val, gadis yang menurut Brenda terlihat seperti perempuan nakal. Brad membela Val dengan mengatakan bahwa Val hanya “sex positive”.
Di sisi lain, Greg Phillipe mengantar anak trans-nya, Jess, ke sekolah. Para remaja itu kemudian bertemu Shorty, paman dari Dei dan Brad.
Sara dan Jack pergi menemui ibu Sara dan Tuesday, yaitu Cindy Campbell. Cindy kini hidup mengasingkan diri dan terus bersiap jika suatu saat pembunuh bertopeng kembali, seperti gaya Halloween 2018. Hubungan Sara dan Cindy tidak baik, karena Cindy bukan ibu yang ideal. Salah satu kenangan buruk Sara adalah ketika Cindy membawanya menemui Santa di mal, yang ternyata adalah Art The Clown. Bukannya memberi hadiah, Santa menyeramkan itu malah membagikan potongan tubuh manusia kepada anak-anak.
Sara dan Jack meminta bantuan Cindy untuk menghadapi kembalinya Ghostface.
Di tempat lain, Ray Wilkins datang ke sebuah gereja, mirip adegan di Sinners. Ia berhadapan dengan Brenda dan seluruh jemaat. Ray mengaku bahwa ia sudah tidak gay lagi, meski saat menjelaskan hal itu ia justru menyebut banyak detail budaya gay dengan sangat fasih. Anehnya, semua orang tetap percaya padanya.
Sara dan Jack kemudian mengunjungi Tuesday di rumah sakit. Tuesday dirawat oleh Nurse Ratchett. Setelah berbagai kekacauan yang justru membuat Tuesday semakin kesakitan, Sara menerima telepon dari Ghostface. Pembunuh itu mengejarnya dan mencoba menyerang, tetapi Nurse Ratchett berhasil menjatuhkannya dengan nampan makan siang.
Sara dan Jack lalu menemui Doofy Gilmore, mantan sheriff sekaligus Ghostface pertama. Kini Doofy hidup menyendiri, paranoid, dan sangat takut pada COVID. Mereka meminta bantuannya untuk mencari tahu siapa Ghostface baru ini. Meski awalnya enggan, Doofy akhirnya setuju membantu.
Semua orang kemudian berkumpul di rumah Brenda. Cindy bertemu kembali dengan Brenda, Shorty, dan Ray setelah lama tidak berjumpa. Mereka juga ditemani Sara, Jack, Doofy, Jess, Brad, Dei, dan Val. Dei mulai menjelaskan aturan film horor kali ini. Menurutnya, Ghostface mungkin menargetkan karakter lama seperti Cindy, Brenda, Shorty, dan Ray, atau anak-anak dari para karakter asli. Sara kesal karena merasa Cindy kembali mencuri sorotan darinya, lalu pergi dengan marah.
Tak lama kemudian, Ghostface mengirim gambar kelamin Greg yang kecil dan mengancam Jess. Greg segera pulang, tetapi Ghostface menyerangnya. Greg ditikam, lalu alat kelaminnya dipotong dan dipakai untuk mengejeknya. Jess juga diserang dan ditikam di leher. Sebelum mati, Jess masih sempat mengatakan bahwa Ghostface menusuk seperti perempuan.
Di lokasi pembunuhan, reporter Gail Hailstorm mencoba melaporkan kematian Greg dan Jess. Namun ia harus berebut tempat dengan para influencer yang sudah lebih dulu berkerumun. Di sana, Gail juga bertemu lagi dengan Doofy dan sempat terjadi momen genit di antara mereka.
Shorty sedang merokok ganja di luar rumahnya ketika ia melihat Ray berlari bersama kekasih prianya. Shorty masuk ke rumah dan menemukan Ghostface duduk santai dengan cangkir teh dan sendok, seperti parodi Get Out. Ghostface menghipnotis Shorty dan memaksanya mengingat kenangan menjijikkan tentang ibunya, lalu membuatnya masuk ke Sunken Place. Di sana, Shorty justru terjebak dalam video musik bergaya KPop Demon Hunters tentang mabuk dan teler.
Cindy berada di rumah sakit ketika ia berhalusinasi melihat mantan pacarnya, Bobby Prinze, yang sudah meninggal dan merupakan ayah Sara. Bobby terus tersenyum menyeramkan seperti di film Smile. Cindy memukulnya dengan pispot, sampai seorang dokter datang dan memberi tahu bahwa Cindy sebenarnya berada di bangsal kesehatan mental. Setelah itu, semua orang di ruangan ikut tersenyum.
Tuesday menonton iklan film tentang Jermaine Jackson sebelum Jack datang dengan sarung tangan, tentu saja sambil berusaha terlihat seolah tidak akan membunuhnya. Ghostface kemudian muncul lagi dan menyerang. Namun ia dan Tuesday justru sama-sama teler karena gas nitrous. Tuesday mencoba keluar dari kamar dengan kursi roda, tetapi tertangkap. Sara dan Doofy datang menyelamatkannya. Sara berhasil membawa Tuesday keluar, tetapi Doofy dibunuh oleh Ghostface dan bahkan buang air di celana saat mati.
Shorty kemudian melakukan livestream, karena itu sumber penghasilan utamanya. Ia menghadirkan tamu spesial, streamer populer Kai Cenat. Namun Ghostface ikut muncul. Mereka sempat melakukan banyak kekonyolan, termasuk lelucon klasik “WAZZUUUUUUUP”, sampai Ghostface memenggal kepala Kai. Shorty malah merayakannya karena livestream-nya memecahkan rekor penonton.
Dua agen kemudian bergabung dengan polisi di sebuah halte bus untuk menangkap Hanson si pelayan, yang kini memakai nama Shorthand, parodi dari Longlegs. Ia dicurigai sebagai Ghostface. Namun polisi justru mulai menyerang pria kulit hitam yang kebetulan berdiri di samping Hanson.
Gail pergi menjalani prosedur kecantikan agar terlihat lebih muda. Ia disuntik dengan “The Stuff”, parodi dari The Substance. Setelah seluruh dosis disuntikkan, versi muda Gail keluar dari punggungnya. Namun yang muncul ternyata salah satu karakter dari White Chicks. Sosok itu kemudian langsung dibunuh oleh Ghostface.
Cindy dan Brenda datang menjemput Sara dan Tuesday, tetapi Sara mengatakan ia akan membawa Tuesday pergi dari semua kekacauan ini. Sara mencoba memancing si pembunuh keluar dengan berteriak dramatis, “WHAT ARE YOU WAITING FOR?!” seperti ibunya dulu. Cindy lalu menunjukkan cara yang “benar” untuk melakukannya sebelum Sara pergi.
Shorty memanggil Candyman. Namun di versi ini, Candyman ternyata hanyalah pengedar narkoba yang menjual permen ganja. Shorty membeli permen itu untuk pesta Halloween malam itu.
Di pesta, Brenda tanpa sengaja memberikan permen ganja tersebut kepada anak-anak yang datang meminta permen. Anak-anak itu langsung sangat teler dan berlari ke jalan dengan tangan terentang, meniru adegan dari Weapons. Sara, Jack, dan Tuesday mencoba masuk ke pesta, tetapi ditolak oleh Shorty, Ray, dan Brenda. Mereka akhirnya mencari cara sendiri untuk menyelinap masuk.
Sementara itu, Shorty mengajari Brad cara memuaskan Val, dengan perumpamaan seperti menggulung ganja. Brad berhasil melakukannya, bahkan sampai bagian tubuh Val terlihat seperti lintingan ganja. Namun ia merusak semuanya ketika benar-benar mencoba mengisapnya dan membuat Val terbakar.
Di kereta, Dei berada bersama orang-orang berkostum pembunuh film terkenal seperti Chucky, Leatherface, Pinhead, dan Heart Eyes Killer. Seseorang berkostum M3GAN mendekatinya dan menikam perutnya. Seorang perempuan bernama Karen melihat kejadian itu dan berteriak. Namun ketika Dei mengoreksi penggunaan kata ganti yang salah, semua orang di kereta malah bergantian menikam Dei.
Di luar pesta, Brad diserang Ghostface. Brad terus memprotes metode rasis yang dipakai Ghostface untuk membunuhnya, mulai dari cambuk sampai tali gantungan. Namun akhirnya ia tetap ditembak.
Cindy mencoba memperingatkan Sara bahwa bahaya sedang mendekat, apalagi Sara berada di pesta di rumah yang dulu menjadi lokasi pembunuhan. Namun Sara mengabaikan ibunya. Di dalam rumah, Ghostface malah teler dan bermain video game bersama Shorty sampai Sara melihatnya dan berteriak.
Akhirnya, para pembunuh terungkap. Mereka adalah Jack dan Val. Jack memang sudah terlihat mencurigakan sejak awal. Keduanya mulai menyerang para tamu pesta.
Cindy dan Brenda bekerja sama melawan para pembunuh. Val sempat pura-pura terluka untuk menjebak mereka, tetapi Cindy tahu itu hanya akting. Brenda juga pura-pura tertembak agar tidak perlu ikut Cindy masuk ke rumah. Cindy kemudian melawan para Ghostface menggunakan dildo super panjang, tetapi Jack dan Val berhasil mengalahkannya.
Jack dan Val mengungkapkan motif mereka. Mereka ingin mengambil alih franchise Scary Movie dari para karakter lama. Karena itu, mereka membawa Brenda ke sana. Namun tiba-tiba muncul dua Ghostface lain. Salah satunya menikam Jack sampai mati, sementara yang lain menembak kepala Val.
Dua Ghostface itu ternyata Anthony Anderson dan Shaquille O’Neal, karena mereka pernah muncul di dua film Scary Movie lainnya. Anthony sebenarnya mengira Kevin Hart akan ikut bersamanya.
Namun kemudian muncul dua Ghostface lagi: Shorty dan Ray. Mereka membunuh Anthony dan Shaq, lalu mengkritik Cindy dan Brenda karena dulu tampil di Scary Movie 3 dan Scary Movie 4 tanpa mereka. Jawabannya sederhana: uang.
Empat sahabat lama itu akhirnya berdamai. Sara dan Tuesday kemudian berkomentar seolah mereka bisa bergabung sebagai bagian dari kelompok baru franchise ini. Namun Cindy, Brenda, Shorty, dan Ray menolak keras. Mereka mengikat Sara dan Tuesday, lalu meninggalkan mereka di dalam rumah yang terbakar. Mereka menegaskan bahwa tidak ada siapa pun yang akan mengambil alih franchise dari mereka, bahkan anak-anak mereka sendiri.
Cindy, Brenda, Shorty, dan Ray lalu berjalan menjauh dari rumah yang terbakar dengan gaya keren. Namun mereka tidak sadar bahwa api telah membakar bagian belakang pakaian mereka, membuat bokong mereka terlihat.
Selama kredit, muncul trailer palsu berjudul Brosferatu, tentang vampir kulit hitam yang menggoda perempuan kulit putih dan takut dikritik oleh perempuan kulit hitam. Setelah itu, para agen menginterogasi Hanson. Namun Hanson malah membenturkan wajahnya sendiri ke meja dan tampak menikmatinya.
